呂 萍，潘杭雨，胡可欣，林立龍，郭志剛

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州510515

心血管疾病是造成全球死亡的主要原因［1］。缺血性心臟病導(dǎo)致的死亡大部分是由急性冠脈綜合征（ACS）和心源性猝死引起［2］。既往我們對(duì)ACS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知主要圍繞“易損斑塊”和“斑塊破裂（PR）”，20世紀(jì)90年代初的尸檢發(fā)現(xiàn)30%～50%的血栓與淺表斑塊侵蝕（PE）有關(guān)［3-4］，此后關(guān)于PE與ACS發(fā)病機(jī)制的研究大量涌現(xiàn)［5-8］。截至目前，較為完善的理論認(rèn)為，ACS發(fā)病機(jī)制主要包括PR、PE和鈣化結(jié)節(jié)（CN）這3種病理類(lèi)型［9］。與PR的ACS患者相比，PE的ACS患者更年輕、斑塊負(fù)荷更低、傳統(tǒng)的心血管疾病危險(xiǎn)因素更少，更容易出現(xiàn)非ST段抬高型的ACS［10］。EROSION 研究表明，針對(duì)PE引起的ACS，抗栓治療而非支架治療可能是一種更為安全有效的治療選擇［11］。因此，PE的準(zhǔn)確診斷十分重要。目前臨床上診斷PE的手段包括光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、血管內(nèi)超聲（IVUS）、近紅外光譜（NIRS）、冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（CCTA）等，本綜述針對(duì)診斷PE的診斷手段的進(jìn)展做一總結(jié)。

1 人體尸檢研究的重要發(fā)現(xiàn)

20世紀(jì)90年代初，PE的識(shí)別最初浮現(xiàn)。彼時(shí)主要依賴(lài)于人體尸檢這一病理學(xué)手段，最初的研究調(diào)查了冠狀動(dòng)脈血栓形成的潛在形態(tài)［4,12］。此前普遍認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈血栓的形成主要是由于易損斑塊的破裂，而這些尸檢結(jié)果主要來(lái)源于心源性猝死患者，結(jié)果提示并非所有患者都存在斑塊破裂，簡(jiǎn)言之，部分患者的冠狀動(dòng)脈血栓有完整的纖維帽［13-15］。有學(xué)者通過(guò)對(duì)50例因冠狀動(dòng)脈血栓引發(fā)的心源性猝死病例進(jìn)行了組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PE占研究病例的44%；與PR相比，PE更常見(jiàn)于年輕人和女性，管腔狹窄和鈣化更少，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞聚集更少［4,16］。此外，PE患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的特點(diǎn)還包括：管腔表面不規(guī)則、存在內(nèi)皮細(xì)胞剝脫，與破裂的斑塊相比，它們富含細(xì)胞外基質(zhì)成分而非脂質(zhì)成分，具有更少的炎癥細(xì)胞和更多的平滑肌細(xì)胞［10］。病理學(xué)研究表明，斑塊侵蝕發(fā)生在富含平滑肌細(xì)胞和蛋白多糖的病灶上，并伴有淺表內(nèi)皮剝脫［11］，這是最初醫(yī)學(xué)界對(duì)PE的認(rèn)識(shí)。經(jīng)過(guò)30年的變遷和技術(shù)的發(fā)展，目前對(duì)PE的認(rèn)識(shí)和診斷手段已經(jīng)將病理學(xué)、分子特征、表型等聯(lián)系了起來(lái)。

2 OCT

盡管冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的尸檢為我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)PE提供了深刻的見(jiàn)解，但是我們無(wú)法忽視那些存在PE但是未發(fā)生心源性猝死的患者，進(jìn)一步研究活體內(nèi)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊至關(guān)重要。大多數(shù)存在PE的患者發(fā)生的ACS類(lèi)型是非ST段抬高型心肌梗死，而它并不一定導(dǎo)致死亡［10］。血管內(nèi)影像學(xué)的研究為PE的體內(nèi)研究提供了機(jī)會(huì)。

PE的診斷手段中，目前最得到認(rèn)可的是OCT，它使用近紅外光可以直接觀察不同的斑塊成分［17-18］，空間分辨率（10～20 μm）比IVUS高10倍［6］，能夠?qū)Π邏K特征提供更多的信息。除斑塊形態(tài)以外，還可以直接觀察斑塊的微觀特征，包括纖維帽、微血管、血栓、炎癥細(xì)胞和膽固醇結(jié)晶［19］。在ACS患者中，OCT顯示罪犯病變處沒(méi)有纖維帽的破裂則提示PE，其進(jìn)一步明確診斷有賴(lài)于識(shí)別底層斑塊完整的血栓；若血管腔沒(méi)有血栓且表面不規(guī)則，或血栓下的斑塊無(wú)法識(shí)別且沒(méi)有脂質(zhì)積累和遠(yuǎn)端鈣化結(jié)節(jié)，則提示可能診斷為PE［10］（圖1）。

圖1 冠脈斑塊的OCT診斷流程Fig.1 OCT diagnosis process of plaque

鑒于OCT在PE診斷中的準(zhǔn)確性，以O(shè)CT作為工具手段研究PE 其他特征與ACS 關(guān)聯(lián)的研究大量涌現(xiàn)。有學(xué)者對(duì)348例STEMI患者OCT定義的PE進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上的OCT定義的PE表現(xiàn)為＜75%的狹窄，纖維斑塊和附近有分叉這兩個(gè)因素與非嚴(yán)重狹窄的PE獨(dú)立相關(guān)［20］。一項(xiàng)針對(duì)137例ACS患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上未置入支架的存在PE的ACS患者會(huì)在后續(xù)1月～1年的時(shí)間內(nèi)新形成愈合斑塊，并且新形成愈合斑塊的患者管腔狹窄程度較低、血栓負(fù)荷較大［21］。此外，有學(xué)者使用OCT將115名ACS患者分為PR、PE和CN三組，分別比較了三者頸動(dòng)脈粥樣硬化的特點(diǎn)，結(jié)果提示與其他ACS患者相比，PE患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化更少［22］，這一發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步闡明PE獨(dú)特的病理生理學(xué)機(jī)制。

分辨率高這一優(yōu)點(diǎn)使得OCT成為識(shí)別PE的首選方式，但是由于其價(jià)格昂貴、設(shè)備新穎、操作復(fù)雜，在許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)并不太常用。同時(shí)，OCT在PE的診斷中也存在一定的局限性，最常見(jiàn)是在有疊加血栓的情況下，OCT會(huì)難以識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)特征［23］。不過(guò)，罪犯病變處的紅色血栓對(duì)斑塊可視化的干擾，可以通過(guò)反復(fù)的血栓抽吸術(shù)或數(shù)天的抗栓治療改善［19］。引入OCT導(dǎo)管會(huì)增加遠(yuǎn)端栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，且會(huì)影響部分斑塊的形態(tài)。另外，若患者出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)障礙，需要簡(jiǎn)化流程盡快明確血管情況，這時(shí)也不適宜使用OCT。除此之外，掃描深度較淺、需要冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射造影劑進(jìn)行圖像采集，以及需要預(yù)成像等也成為OCT臨床實(shí)踐局限性的一部分［24］。

3 IVUS

相比于OCT，IVUS在冠脈斑塊的臨床評(píng)估實(shí)踐中應(yīng)用更為普遍。IVUS是一種基于導(dǎo)管的侵入性血管內(nèi)成像技術(shù)，可以對(duì)血管和管腔尺寸以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的分布和形態(tài)進(jìn)行縱向和橫截面實(shí)時(shí)評(píng)估［25］。IVUS使用100～150 μm的分辨率從血管內(nèi)部對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血管壁進(jìn)行成像，它的分辨率較OCT低［26］，無(wú)法直接識(shí)別薄纖維帽（＜65 μm），因此目前認(rèn)為IVUS無(wú)法準(zhǔn)確識(shí)別PE。但是IVUS可以識(shí)別PR和CN，是臨床實(shí)踐中最為常用的血管內(nèi)成像技術(shù)。

PR在IVUS識(shí)別中的成像外觀變化多樣，通常在ACS患者中，IVUS成像提示潰瘍，并且在潰瘍邊緣有明顯的纖維帽破裂殘留物，但是血栓的存在可能會(huì)干擾IVUS對(duì)斑塊破裂的檢測(cè)［27］。除此之外，PR血管腔內(nèi)膜的斑塊負(fù)荷更大，并伴有來(lái)自脂質(zhì)核心的聲影，即所謂的衰減斑塊［28］。關(guān)于鈣化結(jié)節(jié)，IVUS是檢測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化沉積物最靈敏的體內(nèi)方法，鈣化沉積物主要特征為管腔表面凹凸不平、有明亮的回聲、不規(guī)則的表面和聲影等［29-30］。但是由于高頻超聲無(wú)法穿透鈣，因此IVUS只能檢測(cè)鈣化沉積物的前緣，無(wú)法確定其厚度［27］，也無(wú)法識(shí)別隱藏于巨大脂質(zhì)核心后方的鈣化沉積物［25］。

IVUS能夠?qū)崿F(xiàn)血管結(jié)構(gòu)可視化和血管重塑分析，但是其低分辨率和灰度表示的成像圖不能有效地實(shí)現(xiàn)斑塊表型可視化。近年來(lái)，這些缺點(diǎn)在被基于IVUS的各種衍生處理方法克服，包括虛擬組織學(xué)IVUS、集成反向散射IVUS等，其中使用最為廣泛的是虛擬組織學(xué)IVUS［31］。盡管IVUS在冠脈斑塊侵蝕方面的診斷作用有限，但I(xiàn)VUS是臨床中識(shí)別易損斑塊的最重要手段，并借此實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的個(gè)體化預(yù)測(cè)、預(yù)防和治療，甚至幫助術(shù)者確認(rèn)最佳介入治療方法［25］。有研究指出，IVUS指導(dǎo)下的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的結(jié)果明顯優(yōu)于血管造影引導(dǎo)的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療［32-33］。

4 NIRS

NIRS與IVUS結(jié)合（NIRS-IVUS）是近些年開(kāi)發(fā)的雙式血管內(nèi)成像技術(shù)［24］。病理學(xué)研究表明，脂質(zhì)是易損斑塊的關(guān)鍵成分，PR通常具有較大的脂質(zhì)核心，而PE則一般沒(méi)有脂質(zhì)核心，即使有也是厚纖維帽包裹下的小脂質(zhì)核心［34］，而NIRS 可以識(shí)別脂質(zhì)組合物［35］，因此NIRS-IVUS相結(jié)合使既往IVUS對(duì)PE的評(píng)估作用更進(jìn)一步，既可以評(píng)估冠狀動(dòng)脈斑塊的形態(tài)，又可以評(píng)估其組成。有研究已證實(shí)，與單獨(dú)使用任何一種技術(shù)相比，NIRS-IVUS組合可以顯著改善離體冠狀動(dòng)脈纖維粥樣硬化的識(shí)別［36］。

在NIRS-IVUS中，冠脈內(nèi)的膽固醇被量化為脂質(zhì)核心負(fù)荷指數(shù)（LCBI)，定義為從NIRS測(cè)量得到的化學(xué)圖中獲得的有效像素分?jǐn)?shù)乘以1000所得到的值；4 mm內(nèi)的最大LCBI（maxLCBI4mm）定義為罪犯病變中任意4 mm 區(qū)域的最大LCBI 或者任何4 mm 段上的最大LCBI［37］。有學(xué)者對(duì)244名急性心肌梗死患者進(jìn)行研究，以O(shè)CT對(duì)PE的診斷為標(biāo)準(zhǔn)，探索了NIRS-IVUS對(duì)PR、PE、CN的識(shí)別作用，結(jié)果提示，通過(guò)評(píng)估鈣化點(diǎn)、斑塊空腔和maxLCBI4mm可以準(zhǔn)確判別動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不同類(lèi)型，與PR和CN相比，PE的maxLCBI4mm顯著降低［24］。一項(xiàng)調(diào)查非罪犯冠脈血管LCBI與4年隨訪期間不良心臟結(jié)局之間關(guān)系的研究提示，LCBI值與冠心病患者不良心臟結(jié)局的發(fā)生率顯著且獨(dú)立地相關(guān)［38］，這一研究極大地肯定了NIRS在預(yù)后方面的價(jià)值。此前，ATHEROREMO-IVUS研究表明，IVUS衍生的成像參數(shù)可預(yù)測(cè)主要心血管不良事件［38］。NIRS和IVUS兩種成像技術(shù)的結(jié)合有希望為ACS患者提供更多的預(yù)后價(jià)值。

量化脂質(zhì)積累程度、即使在存在血栓的情況下也能準(zhǔn)確測(cè)量脂質(zhì)成分，這都是NIRS相較于IVUS和OCT的優(yōu)勢(shì)所在。除了鑒別斑塊類(lèi)型，NIRS還被用來(lái)研究降脂治療對(duì)脂質(zhì)核心及含脂質(zhì)核心的斑塊數(shù)量的影響［36,38］，這將有助于改善冠心病的風(fēng)險(xiǎn)分層和管理。但是，由于NIRS也是一種基于導(dǎo)管的冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像技術(shù)反射光譜，因此臨床操作仍較為復(fù)雜［38］。

5 CCTA

多年來(lái)，冠狀動(dòng)脈斑塊成像僅限于基于冠脈內(nèi)導(dǎo)管的方式，上述方式昂貴且耗時(shí)耗力，并且有導(dǎo)致并發(fā)癥的危險(xiǎn)，也不適合重復(fù)成像以觀察斑塊進(jìn)展，CCTA成為解決上述限制的最有希望的成像方式。然而CCTA其實(shí)是一種非常粗糙的成像方式，在最佳臨床成像條件下，所有空間維度的分辨率均為0.5 mm，這顯然不足以區(qū)分斑塊中的纖維帽和脂質(zhì)核心等成分［39-40］，因此CCTA無(wú)法評(píng)估纖維帽厚度，也根本無(wú)法輕易識(shí)別PR和PE。

但是，PR患者的CCTA圖像特征已經(jīng)在ACS患者罪犯病變中得到了證實(shí)，其特點(diǎn)包括：非鈣化斑塊、血管擴(kuò)張性重塑、斑塊面積大、斑塊衰減低（提示富含脂質(zhì)的斑塊）以及點(diǎn)狀鈣化［41］。與PE相比，PR中的低衰減斑塊和點(diǎn)狀鈣化更頻繁，并且正性血管重塑指數(shù)更大［41-43］。雖然CCTA無(wú)法直接識(shí)別PR和PE，但它是ACS診斷和預(yù)測(cè)預(yù)后的重要工具，因?yàn)镃CTA能夠以非侵入性方式對(duì)所有主要冠狀動(dòng)脈及其分支的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷進(jìn)行全局評(píng)估，從而識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體［40］。

除了斑塊本身的CCTA成像特征，一項(xiàng)研究首次提出了將CCTA和血管炎癥相結(jié)合來(lái)評(píng)估斑塊的方法［44］，因?yàn)檠苎装Y在PR中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而炎癥在PE中的作用尚未明確。研究使用冠狀動(dòng)脈周?chē)窘M織衰減來(lái)比較PR和PE之間的冠脈炎癥水平，結(jié)果提示無(wú)論是罪犯病變處的斑塊還是罪犯血管，PR的冠狀動(dòng)脈周?chē)窘M織衰減都比PE更高，除此之外，PR患者的3支冠脈血管平均冠狀動(dòng)脈周?chē)窘M織衰減也顯著高于PE患者［44］。通過(guò)冠狀動(dòng)脈周?chē)窘M織衰減來(lái)比較PR和PE患者的冠脈炎癥水平使得PE的影像學(xué)評(píng)估向無(wú)創(chuàng)領(lǐng)域邁進(jìn)了一大步，但目前仍有待更多的大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

6 生物標(biāo)志物

盡管目前有OCT、IVUS、NIRS、CCTA等多種血管成像方式（表1），但是由于有創(chuàng)性、分辨率低、操作難度大、費(fèi)用昂貴等限制因素，臨床實(shí)踐應(yīng)用并不廣泛。實(shí)驗(yàn)室檢查和典型的生物標(biāo)志物仍舊是確認(rèn)斑塊類(lèi)型最為簡(jiǎn)便的手段。研究表明，斑塊侵蝕與參與透明質(zhì)酸代謝的血流紊亂有關(guān)，其斑塊特點(diǎn)是透明質(zhì)酸和蛋白聚糖濃度較高，表現(xiàn)出穩(wěn)定性相關(guān)的形態(tài)特征［19,45］。有研究發(fā)現(xiàn)，與破裂相比，低水平高分子透明質(zhì)酸與斑塊侵蝕相關(guān)［46］。穿透素-3是一種血管炎癥的生物標(biāo)記物，有研究證實(shí)了罪犯斑塊的形態(tài)和與穿透素-3相結(jié)合增強(qiáng)了對(duì)主要心血管不良事件的預(yù)測(cè)能力，這將有助于更好地識(shí)別高?；颊撸?7］。有研究指出，在斑塊侵蝕患者中，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9與罪犯病變的血栓特征相關(guān)，但是由于缺乏臨床和基礎(chǔ)證據(jù)，仍需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9與血栓類(lèi)型、血栓體積等具體特征相關(guān)［48］。由于目前研究所涉及的生物標(biāo)志物特異性低、檢測(cè)手段不便捷，因此仍然沒(méi)有公認(rèn)的提示斑塊侵蝕的生物標(biāo)志物。

表1 不同診斷手段的特點(diǎn)對(duì)比Tab.1 Comparison of the characteristics of different diagnostic methods

綜上所述，PE患者無(wú)需經(jīng)冠狀動(dòng)脈介入治療即可得到治療這一發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了ACS精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新紀(jì)元，因此PE的準(zhǔn)確識(shí)別顯得尤為重要，先進(jìn)的血管內(nèi)成像為光學(xué)活檢提供了條件，使得我們能夠?qū)颊吖跔顒?dòng)脈斑塊進(jìn)行廣泛而準(zhǔn)確的表型分析。在臨床實(shí)踐上，準(zhǔn)確而快速的識(shí)別需要依靠OCT，易損斑塊和高?；颊叩暮?jiǎn)易鑒別有賴(lài)于IVUS；在臨床研究中，能夠量化脂質(zhì)積累的NIRS和能夠反復(fù)觀察實(shí)施的CCTA則成為必不可少的研究輔助手段。沒(méi)有一種方式是完美的，但是各種血管內(nèi)成像技術(shù)乃至生物標(biāo)志物的發(fā)展仍舊為評(píng)估冠脈斑塊特征和個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供了手段，未來(lái)斑塊侵蝕診斷技術(shù)的發(fā)展也仍舊離不開(kāi)病理生理學(xué)和組織學(xué)的發(fā)展。