張紅霞 栗興超

種植義齒已成為修復(fù)缺失牙的重要方式之一，牙齒缺失后，缺牙區(qū)周圍的牙槽骨會發(fā)生一系列高度和寬度上的變化從而造成骨和齦組織量的不足［1］，缺乏附著齦的種植體對外界刺激的抵抗能力更弱，菌斑聚集，引發(fā)種植體周圍炎［2］，繼而導(dǎo)致種植體周圍骨吸收，影響種植體長期成功率。其次種植修復(fù)的美學(xué)效果也與軟組織有很大關(guān)系，牙齦組織厚度不足會導(dǎo)致美學(xué)區(qū)游離齦萎縮、種植體金屬色透出、輪廓凹陷等美觀問題，因此足量健康的附著齦對維持種植修復(fù)體長期穩(wěn)定性及美觀性至關(guān)重要。

臨床上增加附著齦組織量包括增加厚度和寬度，本文就臨床上用于附著齦厚度增量的移植物做簡要介紹。主要包括自體軟組織，脫細(xì)胞真皮基質(zhì)、異種膠原基質(zhì)以及血液提取物。

1.自體軟組織

1.1 游離齦 游離齦移植（FGG）是指從腭部獲取的帶有上皮的軟組織移植物［3］，Parvini等［4］評估了在種植部位使用FGG進(jìn)行軟組織增量后的三維變化，術(shù)后3個(gè)月厚度增加了0.37 mm， 但術(shù)后也發(fā)生了收縮，厚度收縮率為71.8%，作者指出未來應(yīng)通過進(jìn)一步的研究來確定最優(yōu)的FGG厚度以使術(shù)后收縮率降至最低。目前對FGG的研究主要在其增加附著齦寬度，而將附著齦增厚作為次要研究［5］，F(xiàn)GG最大的缺點(diǎn)就是保留了供體部位的組織特征，美觀性差，與周圍組織顏色不匹配，因此不建議用于美學(xué)區(qū)［6］。

1.2 結(jié)締組織 結(jié)締組織移植（CTG）自從引入口腔領(lǐng)域后，已得到了極大的普及，主要用于根面覆蓋以及牙齒或種植體周圍軟組織增量［3］。CTG移植的供區(qū)有上頜結(jié)節(jié)和腭部（第二磨牙到尖牙)，Rojo等［7］比較了來自側(cè)腭和上頜結(jié)節(jié)區(qū)的CTG在增加單個(gè)種植體周圍軟組織體積的差異，測量了距愈合基臺1-7 mm 處的牙齦厚度，結(jié)果表明除了距愈合基臺6 mm和7 mm處上頜結(jié)節(jié)供區(qū)增厚效果更好外，其余部位的牙齦增厚效果在腭部供區(qū)與上頜結(jié)節(jié)供區(qū)無明顯差異，Rojo等指出這種靠近根尖區(qū)域增厚效果的差異是由于側(cè)腭部供區(qū)在靠近根尖區(qū)域含有更多的腺體和脂肪組織，而上頜結(jié)節(jié)供區(qū)在整個(gè)維度上含有更多固有層，不容易收縮。另有學(xué)者［8］在比較上頜結(jié)節(jié)和腭部的臨床研究中指出上頜結(jié)節(jié)供區(qū)在增加牙齦厚度以及減輕疼痛方面均優(yōu)于腭部供區(qū)。由此可見，上頜結(jié)節(jié)供區(qū)在軟組織增厚方面似乎更有優(yōu)勢，可獲得較硬腭厚且含致密膠原組織的移植物，但其移植物的大小受上頜結(jié)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)限制［2］。

自體組織移植雖是增加軟組織厚度的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于增加了治療時(shí)間及患者疼痛感，且可供移植的組織有限等， 大量研究集中在了自體軟組織替代物。

2.脫細(xì)胞真皮基質(zhì)（Acellular dermal matrix，ADM）

2.1 同種異體脫細(xì)胞真皮基質(zhì)（Allograft acellular dermal matrix，AADM）由人皮膚組織脫去上皮及細(xì)胞成分后形成的無細(xì)胞真皮基質(zhì)，由結(jié)構(gòu)完整的基底膜復(fù)合物（BMC）和細(xì)胞外基質(zhì)組成，其中膠原束和彈性纖維是主要成分［9］。ADM目前多用于根面覆蓋以及牙齒或種植體周圍軟組織增量［10］，其作為自體軟組織移植治療自然牙列膜齦缺損的替代方法，已經(jīng)顯示出了與CTG相似的臨床效果［11］。ADM用于增加種植體周圍軟組織厚度的臨床研究有限，Puisys等［12］使用雙層ADM增加牙槽嵴頂區(qū)牙齦厚度，術(shù)后3個(gè)月厚度增加了2.21 mm，提示ADM可成功用于增加垂直方向牙齦厚度。作者指出垂直方向牙齦厚度是一個(gè)新參數(shù)，應(yīng)與頰部牙齦厚度相區(qū)分，但目前大部分研究主要集中在種植體頰側(cè)，這可能與頰部是美學(xué)區(qū)域有很大關(guān)系。另有研究［11］比較了ADM與CTG增加種植體周圍牙齦厚度的臨床效果區(qū)別，結(jié)果ADM在短期增加牙齦厚度方面產(chǎn)生了與CTG相似的臨床效果。雖然ADM增加牙齦厚度效果理想，但其術(shù)后收縮率高，其高收縮率在牙周領(lǐng)域也得到了證實(shí)，一項(xiàng)為期15年的研究表明，ADM 收縮率高于FGG，ADM在15年后的收縮率高達(dá)59.6%，其遠(yuǎn)期軟組織增厚效果不如FGG［13］，由此可見，由于ADM收縮率高的缺點(diǎn)，影響了其療效的長期穩(wěn)定性。AlloDerm (BioHorizons， Birmingham， AL）是牙齒和種植體周圍軟組織增量最常見的ADM，近幾年又推出了一種新的真皮基質(zhì)OrACELL(LifeNet Health， Virginia Beach， VA)，OrACELL除了保留其膠原蛋白和彈性蛋白外，還保留了天然的生長因子，增加了愈合速度和再生潛力［14］。目前僅一篇關(guān)于OrACELL增加軟組織厚度的臨床報(bào)道［15］，其在增加軟組織厚度方面與AlloDerm有何區(qū)別，是否更有優(yōu)勢，都有待進(jìn)一步研究。

2.2 異種脫細(xì)胞真皮基質(zhì)（xenogenic acellular dermal matrix，XADM）異種ADM多以豬、牛軟組織為原料，Liu等［16］使用夾板固定牛ADM重建種植體周圍附著齦，術(shù)后1個(gè)月，牛ADM較好地增加了種植體周圍附著齦。豬ADM（PADM）是由三維滅菌的純Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白和彈性蛋白組成，彈性蛋白是從豬真皮中提取的一種穩(wěn)定的組織基質(zhì)，沒有經(jīng)過人工交聯(lián)或任何其他化學(xué)處理［17］。異種ADM在軟組織增量手術(shù)后同樣容易收縮，Papi等［18］在種植二期手術(shù)中使用PADM進(jìn)行軟組織增厚，術(shù)后1-12個(gè)月體積收縮率為23.31%，厚度減少了0.52 mm，術(shù)后6-12個(gè)月軟組織厚度保持穩(wěn)定。雖然ADM容易收縮，但仍可有效增加牙齦厚度，在Schmitt等［19］的一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究中，CTG并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)于PADM的軟組織增厚效果。由此可見，PADM在增加種植體周圍軟組織厚度方面有一定的優(yōu)勢，目前使用豬ADM進(jìn)行軟組織增厚的手術(shù)案例報(bào)道比較多，而牛ADM在這方面的臨床研究卻非常少，異種ADM相較于同種ADM來說， 不僅來源廣、價(jià)格低而且不涉及倫理問題［20］。

3. 異種膠原基質(zhì)（Xenogeneic collagen matrix,XCM）

3.1 非交聯(lián)的雙層膠原基質(zhì)Mucograft(Mucograft?， Geistlich PharmaAG， Wolhusen，Switzerland）是一種非交聯(lián)、可吸收的雙層豬膠原基質(zhì)，它是由標(biāo)準(zhǔn)化的受控制造工藝獲得的Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白組成，膠原蛋白被加工成雙層基質(zhì)，有一個(gè)薄的、低孔隙率的致密層（CL；豬腹膜）和一個(gè)多孔的三維海綿層（SL；豬皮)［21］。Puzio 等［22］比較了Mucograft與CTG增加種植體周圍牙齦厚度的臨床效果區(qū)別，術(shù)后12個(gè)月，牙齦厚度增加量以IIb組（種植體植入前3個(gè)月進(jìn)行厚度增量）最高，其次為IIIb組（種植體植入后3個(gè)月進(jìn)行厚度增量），使用Mucograft進(jìn)行軟組織增量組最低。由此可見，CTG 相較于Mucograft來說，其牙齦增厚效果更佳且種植體周圍軟組織增厚的時(shí)機(jī)對效果有顯著影響。另有研究［23］也表明Mucograft的牙齦增厚效果不如金標(biāo)準(zhǔn)CTG。Mucograft是目前研究最多的膠原基質(zhì)，近幾年已經(jīng)引入國內(nèi)，但該材料在國內(nèi)主要用于附著齦增寬，其用于增加種植體周圍附著齦厚度的手術(shù)案例未見有報(bào)道，因此，下一步可將該材料用于厚度增量手術(shù)，以探尋該材料在國內(nèi)用于附著齦增厚的臨床效果。

3.2 體積穩(wěn)定的膠原基質(zhì)（VCMX）理想的膠原基質(zhì)必須表現(xiàn)出足夠的體積穩(wěn)定性，以便讓細(xì)胞有足夠的時(shí)間進(jìn)入膠原基質(zhì)并構(gòu)建新的軟組織，而天然膠原基質(zhì)的主要缺點(diǎn)就是降解速度快，化學(xué)交聯(lián)的膠原基質(zhì)在一定程度上可以克服這一局限［17］。一種新的多孔CM（Fibro-Gide?， Geistlich PharmaAG，Wolhusen， Switzerland）最近被引入用于軟組織再生，因能夠保持良好的體積穩(wěn)定性，這種移植物也被稱為體積穩(wěn)定的膠原基質(zhì)（VCMX)［24，25］，VCMX具有高彈性［25］，只有一個(gè)海綿層，可以促進(jìn)血管生成、成纖維細(xì)胞生長、基質(zhì)生物合成和組織整合［24-26］。Thoma等［27］通過一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究比較VCMX與CTG增加軟組織體積的差異，該研究測量了種植體 面、頰面和根尖三個(gè)部位牙齦厚度，術(shù)后3個(gè)月，VCMX增加種植位點(diǎn)牙齦厚度的臨床效果與CTG相似或略高，植入物重建3年后，在頰部組織輪廓、邊緣骨水平和美學(xué)方面，VCMX和CTG之間的差異微乎其微，種植體周圍組織在整個(gè)研究期間保持健康，兩組的牙齦厚度均略有增加。雖然隨訪3年后觀察到軟組織體積穩(wěn)定，但軟組織增量術(shù)后1-3個(gè)月期間，VCMX組（頰面、根尖）以及CTG組（種植體 面、頰面）的牙齦厚度值均有所減少，這一點(diǎn)在另一項(xiàng)研究中也得到了類似的結(jié)果證實(shí)［28］。Thoma等［29］在一項(xiàng)動物研究中指出，厚度變化的原因是由于CTG或CM的軟組織增量部位從術(shù)后1個(gè)月開始經(jīng)歷軟組織重塑，并持續(xù)到6個(gè)月，正是由于此過程導(dǎo)致了厚度值下降，但隨著時(shí)間延長，軟組織體積就趨于穩(wěn)定。由此可見，VCMX雖被稱為“體積穩(wěn)定的膠原基質(zhì)”，但也會發(fā)生微小的厚度變化，CTG雖是增加牙齦厚度的金標(biāo)準(zhǔn)，但也避免不了收縮，在Thoma等［30，31］早期的臨床前模型中，這種體積穩(wěn)定的膠原基質(zhì)表現(xiàn)出與上皮下結(jié)締組織相似的體積穩(wěn)定性和組織形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)，這表明VCMX在軟組織增量手術(shù)中替代CTG的潛力，然而，目前均是短期臨床研究結(jié)果，未來還需要更長期的臨床研究和觀察。

綜上所述，在比較VCMX與CTG增加牙齦厚度的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，VCMX與CTG臨床效果相似或略好，而比較Mucograft與CTG增加牙齦厚度的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，采用Mucograft增加牙齦厚度的臨床效果不如CTG，由此可見，VCMX的牙齦增厚效果可能要優(yōu)于Mucograft，最近的一項(xiàng)動物研究也證實(shí)了這一結(jié)論，Naenni 等［32］通過對比Mucograft 與VCMX發(fā)現(xiàn)后者有更明顯的成纖維細(xì)胞生長，血管化，以及膠原沉積，VCMX在不同水平的軟組織增量效果均優(yōu)于Mucograft。Naenni等解釋這種差異可能是由于交聯(lián)基質(zhì)的結(jié)構(gòu)不同造成的，Mucograft是非交聯(lián)型基質(zhì)，VCMX是交聯(lián)型基質(zhì)，與Mucograft相比，VCMX這種交聯(lián)基質(zhì)的結(jié)構(gòu)更有利于成纖維細(xì)胞向內(nèi)生長。VCMX是一種化學(xué)交聯(lián)型基質(zhì)，化學(xué)交聯(lián)增加了材料的體積穩(wěn)定性，延長了降解時(shí)間，雖有利于軟組織增量，但也會加重炎癥反應(yīng)［33］。

3.3 交聯(lián)的Ⅰ型雙層膠原基質(zhì)Song等［34］在一項(xiàng)研究中使用牛源性CCM (Collagen Graft； Genoss，Suwon， Korea）和豬源性CCM (a prototype of double-layered collagen-based material；Korea）增加比格犬天然牙的牙齦厚度，結(jié)果提示牛源性CCM（BCCM）可有效地增加唇側(cè)牙齦厚度。牛源性CCM是化學(xué)交聯(lián)的Ⅰ型雙層膠原基質(zhì)，來源于牛腱，豬源性CCM是從豬心包中提取的Ⅰ型膠原經(jīng)脫水交聯(lián)而成［34］。牛源性CCM在降解過程中只會引起輕微的炎癥反應(yīng)，具有良好的生物降解性和生物相容性，其安全性在臨床上也得到了證實(shí)，在臨床上可作為屏障膜使用或在腭裂修復(fù)術(shù)后用于預(yù)防腭瘺［35］。

3.4 膠原蛋白與彈性蛋白組成的膠原基質(zhì) 一種非化學(xué)交聯(lián)的新型可生物降解3D 膠原基質(zhì)（MUC，Mucomaix， Matricel GmbH， Herzogenrath，Germany）是由豬膠原蛋白和彈性蛋白組成，具有開放的多孔結(jié)構(gòu)，用于支持細(xì)胞和血管向支架的遷移［36］，Sanz-Martín等［36］在即刻種植手術(shù)中使用骨移植替代物聯(lián)合膠原基質(zhì)增加種植體周圍軟硬組織體積，術(shù)后一年牙齦組織厚度增加不顯著；而在另一項(xiàng)研究［37］中卻觀察到MUC有效的增加了即刻種植后的牙齦厚度。MUC也是近幾年被用于臨床，目前對該材料的研究較少，其在軟組織增量方面可供參考的臨床研究數(shù)據(jù)也有限，進(jìn)一步的研究將有助于更好地了解該材料的特性。

4.血液提取物

是指將通過離心獲得的血液提取物壓制成膜狀，并通過其釋放的多種生長因子發(fā)揮作用，血液提取物的研究大致經(jīng)歷了三代：第一代富血小板血漿（PRP），第二代富血小板纖維蛋白（PRF）和第三代改良富血小板纖維蛋白（APRF)、濃縮生長因子（CGF）以及注射型富血小板纖維蛋白（I-PRF）［38］。

4.1 富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）目前血液提取物用于牙齦增厚的研究多集中在PRF，PRF是通過恒速離心血液制備的第二代血小板濃縮制品，其制備過程中無需添加凝血酶類化學(xué)制劑［39］，Brouwers等［40］將壓縮后獲得的PRF液體與牛骨混合并覆蓋PRF膜修復(fù)軟硬組織缺損，PRF膜用于牙齦增厚，隨訪2年半，軟硬組織體積穩(wěn)定。而在另一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究中，Hehn等［41］通過使用半厚瓣結(jié)合PRF膜增加種植體周圍牙齦厚度，結(jié)果并未能有效增加厚度，隨訪6個(gè)月，牙槽嵴頂區(qū)牙齦厚度反而減少，作者指出半厚瓣技術(shù)帶來的營養(yǎng)問題似乎是牙齦增厚效果不佳的關(guān)鍵因素。對比PRF，鈦制富血小板纖維蛋白（Titanium-prepared， platelet-rich fibrin， T-PRF）是一種新型的血小板濃縮物，Tunali等［42］使用鈦試管以3500 rpm離心15 min制得T-PRF，PRF的制備使用的是玻璃真空的血液采集管和二氧化硅激活劑，T-PRF使用的是鈦試管，提供了T-PRF更好的生物相容性。Ustaoglu等［43］比較了CTG和T-PRF增加種植體周圍牙齦厚度的臨床效果區(qū)別，術(shù)后3個(gè)月，CTG組在頰面正中和膜齦聯(lián)合上方1 mm處的增厚幅度均大于T-PRF組，兩組患者在牙槽嵴頂區(qū)的厚度增量效果無明顯差異，大量研究已經(jīng)證明了PRF 的軟組織再生效果，但對T-PRF的研究較少，其遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步的臨床研究和觀察。

4.2 注射型富血小板纖維蛋白（Injectable platelet-rich fibrin， i-PRF）為一種液態(tài)可注射型PRF，是血液在塑料管中以700 r/min離心3 min制備所得［38］。通過低速離心制備的I-PRF可以為組織再生過程提供顯著的優(yōu)勢，因?yàn)樗胸S富的血小板、白細(xì)胞和生長因子［44］，Ozsagir等［45］通過對比單獨(dú)使用I-PRF和微針（MN）聯(lián)合I-PRF在增加牙周表型較薄患者牙齦厚度的臨床效果區(qū)別，隨訪6個(gè)月，結(jié)果兩種方法均可以增加牙齦厚度，與單獨(dú)使用I-PRF相比，采用MN+I-PRF治療的患者牙齦增厚效果更好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前這是一項(xiàng)新技術(shù)，MN+I-PRF治療就是使用針頭垂直刺入角化齦表面直到感覺到硬組織，微損傷導(dǎo)致最少的表面出血，角化齦表面應(yīng)用MN后再注射I-PRF，I-PRF注射到膜齦聯(lián)合緣頂端區(qū)域。MN也被稱為“經(jīng)皮膠原誘導(dǎo)療法”，MN造成的微損傷可導(dǎo)致最少的表面出血，并產(chǎn)生創(chuàng)面愈合級聯(lián)反應(yīng)，繼而從中釋放各種生長因子，如血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、結(jié)締組織生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子［45］。MN+I-PRF治療雖是一種非手術(shù)治療方法，但該方法需要進(jìn)行多次才能得到想要的結(jié)果。進(jìn)一步的研究將有助于闡明這項(xiàng)新技術(shù)的優(yōu)勢及其局限性，未來可將該技術(shù)用于增加種植體周圍牙齦厚度，對液體血小板濃縮物的開發(fā)也是未來的一個(gè)新方向。

5.問題及展望

到目前為止，所有的軟組織替代物都是通過對比CTG來分析其軟組織增量效果，缺乏不同軟組織替代材料之間的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以評估哪種材料是最合適的CTG替代品，具有最好的長期療效。還有一些用于牙齦再生的移植物，如羊膜、絨毛膜、釉基質(zhì)蛋白、組織工程學(xué)材料（細(xì)胞、支架材料及生長因子）等在牙周領(lǐng)域用于治療牙齦萎縮都取得了比較好的效果，未來可加大這些材料在種植領(lǐng)域的研究。目前還沒有一個(gè)軟組織替代物被認(rèn)為可以完全替代CTG，選擇軟組織替代物增加種植體周圍附著齦厚度時(shí)，除考慮其增厚效果外，還要對移植后的不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)性、患者滿意度等進(jìn)行綜合考慮。