鄧斐文

美國波士頓Joseph Murray醫(yī)師1954年完成首例同種異體腎移植（同卵雙胞胎兄弟間的活體腎移植）[1]，“世界肝移植之父”美國Starzl教授1963年開展了人類首例肝移植，1967年成功完成首例臨床肝移植[2]。經(jīng)過近70年的發(fā)展，器官移植已經(jīng)成為治療終末期疾病的有效手段，我國每年器官捐獻例數(shù)已經(jīng)超過5 000例，位居世界第2位。然而，由于器官移植受者需終生服用免疫抑制劑，導(dǎo)致免疫功能低下，感染仍然是影響其長期生存的重要因素之一，細菌、真菌、病毒是器官移植受者術(shù)后感染的主要病原體[3-4]。器官移植受者術(shù)后真菌感染發(fā)生較隱蔽，早期診斷困難，一旦加重，往往難以控制，重視器官移植術(shù)后真菌感染的防治，是提高器官移植手術(shù)成功率和受者術(shù)后生存率的重要措施[5-6]。移植相關(guān)感染監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)（Transplant-Associated Infection Surveillance Network，TRANSENT）數(shù)據(jù)提示，最常見的真菌感染為侵襲性假絲酵母感染（53%），其次為侵襲性曲霉感染（19%）、隱球菌感染（8%）、非曲霉的霉菌感染（8%）和地方性流行真菌感染（5%）[7]。本文從器官移植術(shù)后常見的真菌感染類型評述其防治重點。

1 實體器官移植術(shù)后假絲酵母感染

1.1 發(fā)病情況

據(jù)TRANSNET統(tǒng)計，美國15個移植中心17 000例實體器官移植中，假絲酵母感染是最常見的侵襲性真菌感染，639例受者確診侵襲性假絲酵母感染，最常見的是白假絲酵母（46.3%），其次為光滑假絲酵母（24.4%）、近平滑假絲酵母（8.1%），68例受者存在1種以上感染，最常見的感染部位血流感染（44.0%），其次為腹腔感染（14.0%），肝移植受者最為常見（41.1%），其次為腎移植受者（35.3%），感染假絲酵母后90 d病死率為26.5%，致死率最高的是熱帶假絲酵母（44.0%），其次為近平滑假絲酵母（35.2%），盡管有預(yù)防用藥，但仍有39.0%的受者發(fā)生了突破性感染，假絲酵母感染死亡的高危因素包括移植物功能不全、肺移植和使用多烯類抗真菌藥物[8]。

隨著我國器官捐獻工作的逐步開展，部分受者病情較重，免疫功能低下，重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）入住時間長，機會性感染特別是真菌感染的發(fā)生率較高，其中假絲酵母感染最為常見，如不能及時發(fā)現(xiàn)和治療，發(fā)生熱帶假絲酵母感染的受者病死率較高，需特別引起重視[9]。筆者所在單位曾有1例肝移植術(shù)后熱帶假絲酵母感染導(dǎo)致死亡的病例。高危感染的器官移植受者進行預(yù)防性抗真菌用藥，對于降低假絲酵母感染相關(guān)死亡非常重要。

1.2 臨床表現(xiàn)

假絲酵母感染可以發(fā)生在淺表皮膚黏膜，也可以發(fā)展成致命的侵襲性感染，臨床表現(xiàn)可以從僅有白細胞升高的無癥狀感染到發(fā)熱、寒顫、低血壓和多器官功能障礙的感染性休克[10]。假絲酵母感染的癥狀與一般的感染相似，在實體器官移植中，如發(fā)生感染后，使用一般抗生素治療效果欠佳，需考慮是否存在真菌感染，正如診斷疾病需首先考慮常見病、多發(fā)病，考慮真菌感染時也應(yīng)該考慮是否存在最常見的假絲酵母感染。

1.3 診 斷

假絲酵母感染的早期診斷和治療對于降低受者病死率非常重要，其診斷金標準是無菌培養(yǎng)液中培養(yǎng)出假絲酵母或病理組織中觀察到病原體。然而，血培養(yǎng)對診斷各種假絲酵母感染的靈敏度較低（只有0.50）[11]，美國食品與藥物監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準應(yīng)用1，3-β-D葡聚糖試驗（真菌G試驗）（檢測假絲酵母和其它真菌細胞壁的組成部分）和T2 Candida（檢測假絲酵母）作為培養(yǎng)陰性結(jié)果或病理組織中無法提供證據(jù)時使用的方法，但真菌G試驗在曲霉和肺孢子菌感染時也會出現(xiàn)陽性[12]，診斷假絲酵母感染的特異度不是很高。筆者單位也常常采用血漿真菌G試驗來監(jiān)測器官移植術(shù)后真菌感染，但實際達到多大數(shù)值才能考慮真菌感染，仍需進一步研究。一項對1 078例存在侵襲性真菌感染風險患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，血漿真菌G試驗對診斷假絲酵母感染的靈敏度和特異度分別為0.75和0.87[13]?？偟膩碚f，血漿真菌G試驗對診斷假絲酵母感染的靈敏度和特異度分別為0.70～0.93和0.65～0.87。聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）用于診斷假絲酵母感染的研究還在探索中[11]。

目前，假絲酵母感染的早期診斷缺乏高靈敏度和特異度的方法，仍依賴于在無菌培養(yǎng)液中培養(yǎng)出假絲酵母或血培養(yǎng)中檢測到假絲酵母。近幾年發(fā)展的高通量測序也許能為早期診斷假絲酵母感染提供參考，但由于缺乏藥敏試驗，往往無法針對性獲取體液如血液或痰液進行高通量測序，需大包圍的檢測方式，檢測費用偏高，對臨床指導(dǎo)治療存在局限性。

1.4 治 療

由于假絲酵母感染的隱蔽性，一旦確診，早期啟動抗假絲酵母感染治療非常關(guān)鍵。美國移植協(xié)會感染疾病分會建議懷疑器官移植受者假絲酵母感染和證實假絲酵母感染時，應(yīng)立即啟動抗真菌治療，而不是等到培養(yǎng)結(jié)果出來再治療，棘白菌素類藥物是推薦的啟動治療藥物，如藥敏結(jié)果提示假絲酵母對氟康唑敏感，氟康唑也可作為供選擇的藥物，如氟康唑耐藥，而對伏立康唑敏感，可將棘白菌素類藥物降階為伏立康唑。治療時間至少2周，血培養(yǎng)陰性和中心導(dǎo)管拔除后可停止。當懷疑有假絲酵母感染的癥狀如持續(xù)發(fā)熱、假絲酵母定植和其它假絲酵母感染的危險因素時，血流動力學不穩(wěn)定情況下可使用棘白菌素類藥物作為起始治療的經(jīng)驗性用藥，如果血流動力學穩(wěn)定，可使用2周的氟康唑經(jīng)驗用藥治療[10]。以上是美國移植協(xié)會的推薦，當然，并不是全世界每個地區(qū)的假絲酵母菌株的藥敏結(jié)果都是一致的，現(xiàn)有的指南推薦都是在臨床經(jīng)驗總結(jié)的基礎(chǔ)或更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)做出的，我們自然不能完全照搬國外的指南推薦進行用藥。

1.5 預(yù) 防

目前，并沒有指南推薦在所有實體器官移植受者中進行假絲酵母感染的預(yù)防，臨床實際中，可根據(jù)受者的個體情況選擇性使用預(yù)防措施，針對假絲酵母感染的高危受者，可使用有效的措施預(yù)防假絲酵母感染，并重點考慮是選擇廣譜覆蓋還是針對性的抗真菌藥物。肝移植受者有以下危險因素時應(yīng)用抗真菌藥物：細菌感染、抗菌藥物使用史、再次肝移植、術(shù)后血液透析治療、活體肝移植、假絲酵母定植等[14-15]。目前無明確的預(yù)防用藥期限，術(shù)后2～4周進行預(yù)防用藥是目前比較推薦的方案。氟康唑（100～400 mg/d）、兩性霉素B[1 mg/（kg·d）]和棘白菌素類藥物也是可以考慮的預(yù)防方案，其中氟康唑可作為首選的預(yù)防方案[10]。小腸移植術(shù)后真菌感染的高危因素包括再次移植和移植術(shù)后血液透析治療[16]，心臟和腎移植中沒有常規(guī)推薦使用藥物預(yù)防假絲酵母感染，肺移植中曲霉感染更為常見，沒有推薦預(yù)防假絲酵母感染的建議[10]。因此，肝移植受者如有上述高危因素，可首選氟康唑進行預(yù)防用藥，具體根據(jù)情況使用2～4周。我國重型肝炎肝移植患者比例較高，其免疫功能低下、病情重、發(fā)病時間長，這類患者是否應(yīng)常規(guī)進行預(yù)防真菌感染特別是假絲酵母感染，仍需大樣本的多中心經(jīng)驗總結(jié)。另外，由于抗真菌藥物與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）類藥物存在相互作用，需嚴密監(jiān)控CNI類藥物的濃度，必要時調(diào)整CNI類藥物的劑量，減少CNI類藥物濃度過高導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

2 實體器官移植術(shù)后侵襲性曲霉感染

曲霉是周圍環(huán)境中最為常見的病原體，曲霉感染也是實體器官移植術(shù)后較常見的侵襲性真菌感染，肺移植中曲霉感染最為常見[17-19]。多數(shù)感染發(fā)生在移植術(shù)后1年內(nèi)，雖然侵襲性曲霉感染在實體器官移植受者中不多見（＜10%），但一旦發(fā)生感染，致死率非常高，曲霉感染的肝移植受者3個月內(nèi)病死率可達80%～90%[20]，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的受者預(yù)后更差[17]。一項納入333例實體器官移植術(shù)后曲霉感染受者的多中心研究顯示，肝移植術(shù)后發(fā)生曲霉感染的時間最早（中位時間109 d），且病死率較高（21/33，64%），肺移植術(shù)后發(fā)生曲霉感染的中位時間為486 d，受者病死率較低（31/184，17%）[21]。實體器官移植術(shù)后不同時間內(nèi)曲霉感染的高危因素不同，3個月內(nèi)感染的高危因素包括縮血管藥物的使用、需要血液透析的腎衰竭、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染或曾經(jīng)有細菌感染，3個月后感染的高危因素包括高齡、細菌感染、慢性排斥反應(yīng)、腎衰竭、免疫抑制劑相關(guān)的新生腫瘤[21]。

肝移植受者中，再次肝移植、二次手術(shù)、術(shù)后血液透析是侵襲性曲霉感染的高危因素[15]。肺移植術(shù)后曲霉感染的高危因素有單肺移植、早期氣道缺血、CMV感染、慢性排斥反應(yīng)、術(shù)前曲霉定植、術(shù)后1年內(nèi)曲霉定植、慢性肺病患者術(shù)中培養(yǎng)曲霉陽性和獲得性低免疫球蛋白血癥[17-19]。腎移植受者術(shù)后發(fā)生曲霉感染的高危因素有慢性肺病、糖尿病腎病、需要血液透析治療、CMV感染、二次手術(shù)[22]。心臟移植受者曲霉感染的高危因素有曲霉定植、ICU內(nèi)有氣傳曲霉、CMV感染、二次手術(shù)、術(shù)后血液透析等。器官移植術(shù)后CMV感染是侵襲性曲霉感染的重要因素[23]。因此，識別實體器官移植受者曲霉感染的高危因素，盡早使用預(yù)防藥物，對降低曲霉感染的發(fā)生率和病死率具有臨床指導(dǎo)意義。

2.1 臨床表現(xiàn)

TRANSNET數(shù)據(jù)顯示，1 063例器官移植受者中，227例發(fā)生曲霉感染，肝移植和心臟移植術(shù)后發(fā)生曲霉感染的時間較早，分別為術(shù)后109 d和89 d，腎、肺和小腸移植術(shù)后發(fā)生的時間較晚，分別為術(shù)后406 d、486 d和516 d，臨床表現(xiàn)可從僅有曲霉定植到侵襲性感染，表現(xiàn)包括鼻竇炎、氣管支氣管炎和膿胸等，嚴重的可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。據(jù)報道，肝移植受者更容易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染[17]。實體器官移植術(shù)后，曲霉感染的途徑一般為通過呼吸道的吸入性感染，肺炎型曲霉病較為常見，嚴重者可通過血行播散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。筆者單位曾有1例重型肝炎肝移植術(shù)后發(fā)生肋間肌肉間隙煙曲霉感染，導(dǎo)致反復(fù)肋間疼痛，具體感染途徑尚未完全明確，曲霉感染的部位可能決定了具體的臨床表現(xiàn)。

2.2 診 斷

侵襲性曲霉常見感染途徑?jīng)Q定了肺炎型曲霉病是實體器官移植術(shù)后曲霉感染的最常見臨床表現(xiàn)，但目前血漿真菌G試驗和半乳甘露聚糖試驗（GM試驗）沒有被推薦作為侵襲性曲霉感染的檢測手段，支氣管肺泡灌洗液GM試驗是實體器官移植術(shù)后曲霉感染首選的檢測手段。支氣管肺泡灌洗液GM試驗聯(lián)合胸部CT和培養(yǎng)結(jié)果是診斷曲霉感染的推薦手段，標準化的支氣管肺泡灌洗液中曲霉PCR聯(lián)合胸部CT和培養(yǎng)結(jié)果也可以診斷侵襲性曲霉感染[17]。至于中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染的診斷，仍需聯(lián)合腦脊液培養(yǎng)到曲霉結(jié)合典型的頭顱CT或MR影像結(jié)果。

2.3 治 療

實體器官移植受者一旦確診曲霉感染，立即啟動正確的治療方案對改善預(yù)后非常重要，經(jīng)典的抗真菌治療藥物有多烯類、三唑類和棘白菌素類藥物[24]。美國感染病協(xié)會和歐洲臨床微生物與感染病協(xié)會推薦伏立康唑作為治療曲霉的首選用藥，艾沙康唑、兩性霉素B、米卡芬凈和卡泊芬凈為二線方案[25]。艾沙康唑抗真菌效果并不差于伏立康唑，安多芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、泊沙康唑、伊曲康唑等均可應(yīng)用于治療曲霉感染，但均需注意不良反應(yīng)和肝腎功能的監(jiān)測[17]。目前美國移植感染病協(xié)會并沒有推薦聯(lián)合用藥治療曲霉感染，有以下情況可以選擇聯(lián)合治療：曲霉菌屬尚未確定、藥敏結(jié)果未確定、全身播散或侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)、單藥物治療無作用需補救性治療、未給予負荷量的伏立康唑、治療藥物受臨床因素影響而未達到血清濃度[14]。在肺移植受者中，推薦廣譜抗曲霉預(yù)防治療或根據(jù)藥敏結(jié)果針對性的預(yù)防曲霉感染[17]。

伏立康唑是目前實體器官移植術(shù)后曲霉感染的一線用藥，棘白菌素類藥物和多烯類藥物作為二線藥物，當病情較重或單藥治療效果欠佳時，可聯(lián)合用藥。筆者單位1例肋間煙曲霉感染病例使用卡泊芬凈抗感染治療，未能控制，后行感染灶清創(chuàng)導(dǎo)致感染播散死亡，教訓(xùn)深刻。

2.4 預(yù) 防

一般性預(yù)防應(yīng)避免直接接觸有可能導(dǎo)致曲霉孢子污染的環(huán)境，以預(yù)防曲霉感染。器官移植受者應(yīng)避免暴露于花園中的落葉、植物根部等曲霉孢子產(chǎn)生的地方。如果暴露于上述環(huán)境，需要做好個人防護，如需要接觸泥土或糞肥等操作時，穿靴子或穿長褲，戴手套和面罩，可戴N95口罩以避免吸入灰塵[17]。

肝移植受者目前不推薦常規(guī)進行曲霉感染預(yù)防用藥，可根據(jù)有否曲霉感染的高危因素，如重型肝炎肝移植、再次肝移植等進行預(yù)防用藥，可使用標準劑量的安多芬凈、米卡芬凈、卡泊芬凈、伏立康唑或兩性霉素B，用藥期限為2～3周[17]。肺移植中，存在肺移植術(shù)后曲霉感染高危因素的受者，需使用藥物預(yù)防曲霉感染，推薦預(yù)防用藥的時間為4～6個月，肺移植術(shù)后早期預(yù)防推薦用藥3～4個月。系統(tǒng)性預(yù)防曲霉感染的藥物有伏立康唑、伊曲康唑或泊沙康唑，吸入性兩性霉素B也可用于預(yù)防曲霉感染[17,26]，應(yīng)用三唑類藥物預(yù)防真菌感染時應(yīng)監(jiān)測肝酶學變化。心臟移植受者存在曲霉感染的高危因素時，可使用伊曲康唑或伏立康唑預(yù)防治療[17]。

肺移植受者發(fā)生曲霉感染更為常見，需根據(jù)是否有曲霉感染的高危因素進行預(yù)防用藥，伏立康唑可能是目前較為常見的預(yù)防曲霉感染推薦用藥。

3 實體器官移植術(shù)后新生隱球菌感染

新生隱球菌感染是實體器官移植術(shù)后第3位常見的真菌感染，在美國42 634例實體器官移植受者中，158例發(fā)生隱球菌感染（發(fā)生率為0.37%），常發(fā)生于移植術(shù)后1年后，也有發(fā)生在移植術(shù)后3個月內(nèi)[27]。當實體器官移植術(shù)后30 d發(fā)生隱球菌感染，需高度重視是否為供者來源性感染[28]。隱球菌有兩種常見的亞型：新生隱球菌和少見的格特隱球菌[29]。隱球菌感染臨床表現(xiàn)比較隱蔽，可表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱和精神癥狀，出現(xiàn)上述癥狀時，需進一步檢測明確。隱球菌抗原層析診斷試紙化驗方法是目前應(yīng)用于血清和腦脊液中隱球菌感染的快速、準確和費用低的檢測方法[30]。當懷疑有隱球菌感染時，推薦腰椎穿刺抽取腦脊液進行檢測和檢測腦脊液壓力[28]。

兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合5-氟胞嘧啶可用于腦膜炎、全身性感染和中重度肺部感染的治療，而伏立康唑作為后續(xù)的治療藥物可鞏固治療效果，是中重度肺部隱球菌感染的有效治療藥物[28]。實體器官移植受者沒有明顯的隱球菌感染高危因素，因此術(shù)后沒有常規(guī)的隱球菌檢測。美國移植感染病協(xié)會沒有推薦移植術(shù)后常規(guī)預(yù)防，我國實體器官移植術(shù)后隱球菌感染的例數(shù)也比較有限，可能與其發(fā)生率及缺乏高特異度和靈敏度的診斷技術(shù)有關(guān)。近年來，高通量測序技術(shù)的成熟開展，可能為隱球菌感染提供更好的診斷手段。

4 實體器官移植術(shù)后肺孢子菌感染

肺孢子菌是一種機會性感染的真菌病原體，尤其是在免疫缺陷的實體器官移植或干細胞移植受者中。肺孢子菌于1909年由Chagas首先發(fā)現(xiàn)，1952年首先在人類中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌感染，1980年以來，肺孢子菌肺炎常常見于免疫功能低下的患者，其中獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunode ficiency syndrome，AIDS）患者最為常見，占肺孢子菌感染的25%[31]。肺孢子菌感染的高危因素包括急性排斥反應(yīng)、CMV感染、低淋巴細胞總數(shù)、BK病毒感染、人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）錯配、移植物抗宿主反應(yīng)、低CD4+T細胞、中性粒細胞減少癥、使用免疫抑制劑（糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯、CNI類藥物、西羅莫司）[32]。因此，由于實體器官移植術(shù)后免疫抑制劑的長期使用，受者免疫功能較低，肺孢子菌感染的發(fā)生率較正常人群增加。

5 其它真菌感染

實體器官移植術(shù)后其它真菌感染主要是地方性流行真菌感染，包括莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌、厭酷球孢子菌（主要發(fā)生在美國）、皮膚暗絲孢霉菌，由于地方性流行真菌病具有地理位置屬性[34]，缺乏在我國借鑒推廣的意義，具體防治方法就不在本文贅述。

6 小 結(jié)

總之，實體器官移植術(shù)后真菌感染發(fā)生率不高，但發(fā)病較隱蔽，臨床表現(xiàn)不典型，部分缺乏高靈敏度和特異度的檢測方法，如果診斷和治療不及時，將導(dǎo)致嚴重的后果，甚至受者死亡。真菌G試驗是診斷真菌感染的重要手段，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果或懷疑真菌感染時，早期啟動抗真菌治療，可根據(jù)指南或結(jié)合經(jīng)驗用藥，但部分仍然會發(fā)生突破性感染。應(yīng)根據(jù)不同結(jié)果，選擇敏感性較好的抗真菌藥物，氟康唑、棘白菌素類藥物或兩性霉素B均可作為治療和預(yù)防用藥，但需注意使用期限和不良反應(yīng)，使用三唑類藥物時，需注意調(diào)整免疫抑制劑劑量，給予早期及時有效的治療，才能達到良好效果。