黃瓊輝 劉 捷 曾超美 嚴(yán)荔煌 秦 炯

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 回顧性巢式病例對(duì)照研究。以在北京大學(xué)人民醫(yī)院(我院)產(chǎn)檢并分娩的孕母為隊(duì)列人群，根據(jù)孕母妊娠晚期血尿酸水平分為HUA組和非HUA組，探討孕母HUA對(duì)妊娠結(jié)局、新生兒出生體重、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、低血糖等合并癥的影響；根據(jù)孕母妊娠晚期血尿酸水平分為低、中和高濃度組，探討不同尿酸水平對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響。

1.2 倫理審批 本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批(倫理批號(hào)：2021PHB202-001)。

1.3 研究對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件者納入：①2020年1～12月在我院產(chǎn)檢并分娩的孕母及其分娩的胎齡28～42周活產(chǎn)新生兒；②孕母妊娠晚期檢測(cè)尿酸并記錄。排除生后死亡或生后轉(zhuǎn)外院的新生兒。

1.4 資料收集 查閱病歷收集以下資料用于本文分析。①孕母資料：年齡，分娩方式，是否初產(chǎn)，是否合并糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病、宮內(nèi)感染，妊娠晚期尿酸值；②新生兒資料：性別、胎齡、出生體重、是否單胎、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，轉(zhuǎn)入兒科，是否合并新生兒疾病(NRDS、顱內(nèi)出血、窒息、低血糖、NEC)，轉(zhuǎn)入兒科的新生兒生后24 h內(nèi)尿酸值。

1.5 相關(guān)定義 ①孕婦HUA：根據(jù)《中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》[4]，血尿酸>420 μmol·L-1定義為HUA，孕母血尿酸水平分為低(<360 μmol·L-1)、中(～420 μmol·L-1)和高濃度(>420 μmol·L-1)。②早產(chǎn)：胎齡<37周。③低出生體重：新生兒出生體重<2 500 g。④小于胎齡兒：參考《中國(guó)不同胎齡新生兒出生曲線研制》[5]，新生兒出生體重小于同胎齡新生兒的P10。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)(當(dāng)頻數(shù)T<5時(shí)采用Fisher檢驗(yàn))。采用線性回歸及Logistic回歸模型分析孕母血尿酸水平與早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒的關(guān)系。孕母妊娠晚期尿酸值及新生兒生后24 h尿酸值相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間在我院產(chǎn)檢并于孕28～42周分娩的孕婦2 652例，共分娩活產(chǎn)新生兒2 839例，其中生后轉(zhuǎn)外院76例(2.7%)，新生兒期死亡2例，177例(6.7%)孕母妊娠晚期未測(cè)尿酸值(其中3例孕母分娩雙胎)。共納入孕母2 397例新生兒2 581例；HUA組216例(9.0%)，新生兒279例；非HUA組2 181例，新生兒2 302例。

2.2 兩組孕母及分娩的新生兒情況比較 表1顯示，與非HUA組相比，HUA組孕婦初產(chǎn)、妊娠合并高血壓和剖宮產(chǎn)比例更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HUA組孕母分娩的新生兒出生體重和胎齡均低于非HUA組，宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒和轉(zhuǎn)兒科比例均高于非HUA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組新生兒性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 HUA組和非HUA組孕母及新生兒情況[n(%)，M(P25,P75)]

2.3 孕母血尿酸水平與妊娠結(jié)局的相關(guān)性分析 以尿酸低濃度組為對(duì)照，行血清尿酸水平與早產(chǎn)、小于胎齡兒及出生體重關(guān)系的回歸模型分析結(jié)果顯示(表2)，在矯正胎齡、是否合并高血壓、多胎及是否初產(chǎn)后，高濃度組孕母分娩的新生兒出生體重較低濃度組低54.05 g(95%CI：-106.48～-1.63，P=0.043)，發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加74%(OR=1.74，95%CI：1.08～2.8，P=0.023)，發(fā)生小于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)增加85%(OR=1.85，95%CI：1.26～2.73，P=0.002)。

表2 不同程度尿酸水平與出生體重、早產(chǎn)和小于胎齡兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)分析

2.4 孕母血尿酸水平對(duì)新生兒尿酸水平及合并癥的影響 對(duì)轉(zhuǎn)入兒科的231例新生兒生后24 h內(nèi)尿酸值及孕母妊娠晚期血尿酸水平進(jìn)行相關(guān)性分析(圖1)，兩者呈中等相關(guān)(r=0.613，P=0.000)。

圖1 231例新生兒生后24 h尿酸值與孕母妊娠晚期尿酸值的相關(guān)性分析

將入住NICU早產(chǎn)兒按照其母是否合并HUA進(jìn)行比較，分析母體尿酸水平對(duì)早產(chǎn)兒合并癥的影響。表3顯示兩組早產(chǎn)兒NRDS、顱內(nèi)出血、窒息、低血糖、NEC發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組早產(chǎn)兒一般情況及合并癥比較[n(%),M(P25,P75)]

3 討論

近年來(lái)我國(guó)HUA患病率逐年增高，高尿酸除可引起痛風(fēng)、尿酸鹽腎病和腎結(jié)石外，還與內(nèi)分泌代謝、心腦血管等疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。受年齡、性別、種族、飲食習(xí)慣、藥物等多種因素的影響，HUA患病率存在較大差異，女性為0.7%～10.5%[4]。妊娠早期受雌激素水平升高、血容量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加等因素影響，尿酸水平下降，然后緩慢上升[6-8]。既往HUA定義為血尿酸水平男性>420 μmol·L-1，女性>360 μmol·L-1，而《中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》[4]則不分性別將血尿酸水平>420 μmol·L-1定義為HUA。在部分研究中則將妊娠期HUA定義為大于同孕周的尿酸參考值[9]。本研究中9%的孕母妊娠晚期尿酸水平>420 μmol·L-1，若以360 μmol·L-1為標(biāo)準(zhǔn)界定則高達(dá)22.5%，按此標(biāo)準(zhǔn)界定妊娠期合并HUA發(fā)病率明顯升高，一方面需要重視HUA對(duì)妊娠結(jié)局及新生兒合并癥的影響，另一方面有待研究更適合妊娠期的HUA標(biāo)準(zhǔn)。

妊娠結(jié)局方面，無(wú)論在高血壓或正常血壓孕婦研究中均表明血尿酸升高是早產(chǎn)、低出生體重及小于胎齡兒分娩等不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Akahori等[1]對(duì)日本120例血壓正常孕婦的研究顯示，妊娠晚期尿酸水平與出生體重呈負(fù)相關(guān)，且妊娠晚期HUA是小于胎齡兒分娩的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。類似的結(jié)論在212名正常妊娠孕婦妊娠中期HUA與出生體重關(guān)系的研究中亦有發(fā)現(xiàn)[15]。本研究結(jié)果亦顯示，在調(diào)整胎齡及合并高血壓疾病、多胎、初產(chǎn)后，妊娠晚期HUA是低出生體重、早產(chǎn)及小于胎齡兒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尿酸誘導(dǎo)胎盤(pán)炎癥及功能障礙是其導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的重要發(fā)病機(jī)制[11，16]。高濃度尿酸可抑制胎盤(pán)系統(tǒng)A轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，影響母胎物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限[1]。Brien等[17]在分離的人類足月細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中證實(shí)尿酸晶體通過(guò)IL-1β引起胎盤(pán)炎癥反應(yīng)，這個(gè)過(guò)程涉及NOD樣受體(NLRs)的激活[18]。另外高濃度尿酸可促進(jìn)腎球旁器分泌腎素增加，或直接刺激細(xì)胞高表達(dá)血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，促進(jìn)血管收縮及血管平滑肌增生，降低血管順應(yīng)性[19]。這些機(jī)制不僅參與了妊娠高血壓疾病的發(fā)生，而且能增加低出生體重、小于胎齡兒及早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，監(jiān)測(cè)母體尿酸情況有助于發(fā)現(xiàn)高危人群并盡早干預(yù)，降低不良妊娠結(jié)局可能。

血清尿酸升高也與新生兒并發(fā)癥和預(yù)后不良有關(guān)。有研究顯示[20]，出生后第1天尿酸濃度升高與隨后發(fā)生嚴(yán)重腦室出血和腦室周圍白質(zhì)軟化有關(guān)(OR=1.63，95%CI：1.16～2.31)。另一研究顯示[21]，新生兒HUA與窒息和NRDS有關(guān)，但上述研究未納入母體尿酸水平。Chang等[3]發(fā)現(xiàn)母體尿酸水平及臍血尿酸水平呈強(qiáng)相關(guān)(r=0.91)，并且在足月兒中臍帶血尿酸水平高于母體水平，于第1天達(dá)峰值，第2天降至母體水平，其中低出生體重兒的尿酸水平比足月兒高，并于1 d后達(dá)峰值[22]，在出生3 d后降至穩(wěn)定狀態(tài)[23]。本研究結(jié)果顯示，母體妊娠晚期尿酸水平與新生兒生后24 h內(nèi)尿酸水平呈正相關(guān)，但在早產(chǎn)兒合并癥方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究新生兒樣本量較小，并缺乏長(zhǎng)期隨訪有關(guān)。

因?qū)е滦∮谔g兒、早產(chǎn)、低出生體重兒的因素眾多，本研究針對(duì)妊娠合并高血壓疾病校正后，雖然可顯示HUA對(duì)不良妊娠結(jié)局的影響，但仍存在局限性及不足：①缺乏對(duì)孕母飲食習(xí)慣、受教育程度、經(jīng)濟(jì)水平等因素的分析；②單中心的樣本對(duì)于自然研究人群的代表性可能存在偏倚；③HUA對(duì)早產(chǎn)兒結(jié)局影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，或沒(méi)有直接致病關(guān)系，可能與樣本量小有關(guān)。在未來(lái)研究中需要進(jìn)一步研究檢測(cè)妊娠前和整個(gè)妊娠期的血清尿酸水平，以評(píng)估尿酸對(duì)妊娠和新生兒近遠(yuǎn)期結(jié)局的影響，并觀察新生兒期高尿酸對(duì)長(zhǎng)期隨訪的影響。