南月敏，李佳崢

25%～35%肝硬化住院患者存在感染，為正常人群的4～5倍。失代償期肝硬化患者感染率為67%[1]，可發(fā)生各種病原體感染，包括病毒、衣原體、支原體、細菌和真菌。感染部位包括肺部、胸腹腔、膽道、泌尿系、腸道、皮膚和軟組織等。部分患者發(fā)生自發(fā)性菌血癥，嚴重者可發(fā)生膿毒癥、感染性休克和全身性炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，累及腎臟、血液系統(tǒng)等，危及生命。因此，提高對肝硬化患者感染的認識、及早發(fā)現(xiàn)、及時采取有效藥物治療、加強支持療法是控制感染、降低肝臟及相關器官功能衰竭、降低病死率的重要策略。

1 肝硬化并發(fā)感染的危險因素

肝硬化患者肝臟儲備功能低下，天然免疫和獲得性免疫防御能力、清除微生物及其毒素的能力嚴重受損、低蛋白血癥和門脈高壓引起的腸粘膜水腫、腸壁屏障功能減退易于發(fā)生腸道菌群移位等，各種感染風險顯著增加[2]。失代償期肝硬化患者并發(fā)消化道出血、腹水等并發(fā)癥，由于原發(fā)病或感染反復多次住院及浸入性操作，均可導致感染，或在多次應用抗菌藥物、院內特殊菌群感染基礎上，發(fā)生多重耐藥菌(multi-drug resistant bacteria，MDR)或真菌感染等難治性感染。

2 肝硬化常見并發(fā)感染類型

2.1 病毒感染 上呼吸道感染和病毒性肺炎是肝病患者常見的感染類型，包括流行性感冒病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨細胞病毒、皰疹病毒等感染。近年來，COVID-19在全球范圍內流行，肝病患者合并COVID-19感染已成為常見感染類型之一。肝硬化患者感染COVID-19約20%發(fā)生慢性加急性肝衰竭(ACLF)或急性肝功能失代償， Child-Pugh B級和C級失代償期肝硬化合并COVID-19感染患者病死率分別達43.3%和63%[3]。COVID-19感染患者可因全身炎癥反應、病毒直接浸及肝細胞、繼發(fā)細菌或真菌感染以及抗病毒等藥物的應用而加劇肝損傷。因此，對于肝硬化患者合并COVID-19感染者應加強支持和護肝治療，積極處理COVID-19感染時應盡量避免多種藥物的聯(lián)合應用。

2.2 細菌感染 據(jù)全球多中心研究報道[4]，細菌感染是肝硬化患者最常見的感染類型，包括呼吸系統(tǒng)、腹腔、泌尿道、皮膚/軟組織感染及自發(fā)性菌血癥等，其中MDR感染為34%，主要為產超廣譜β內酰胺酶腸桿菌(extended spectrum β-lactamase producingEnterobacteriaceae，ESBL-E)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusAureus，MRSA)、耐萬古霉素腸球菌、銅綠假單胞菌和鮑氏不動桿菌等感染；廣泛耐藥菌(extensively drug resistant，XDR)感染為8%，主要為耐碳青霉烯腸桿菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌感染。在中國人群，44.1%肝硬化患者發(fā)生耐藥菌感染，多為呼吸道和腹腔感染，以ESBL-E和MRSA感染多見，是肝硬化和ACLF患者28 d病死率增高的主要原因[5]。

2.2.1 肝硬化合并膿毒癥 由于肝硬化患者機體防御能力低下，或由于MDR或XDR等感染，未能及時獲得有效的抗菌治療，均可發(fā)生膿毒癥或SIRS。50%～70%肝功能失代償并發(fā)感染患者出現(xiàn)SIRS[4]，導致多器官功能受損，伴循環(huán)、細胞和代謝功能障礙而出現(xiàn)感染中毒性休克，危及生命。應在立即液體復蘇、強化護肝和支持治療的基礎上，采取經驗性聯(lián)合抗菌藥物治療。一旦確定病原菌及藥敏結果，及時調整抗菌藥物。一般療程為7～14天，嚴重感染者可治療至6周以上。

2.2.2 肝硬化經典感染與新型診斷標志物 急性炎癥反應血清標志物C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和降鈣素原(procalcitonin，PCT)為監(jiān)測感染的常用指標。重癥肝病患者CRP ≥ 10 ng/ml、PCT ≥ 0.5μg/ml，應高度疑似細菌感染。PCT診斷細菌感染的靈敏度和特異度均高達95%以上，診斷膿毒血癥和感染中毒性休克特異度達100%。外周血淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)亦為肝硬化并發(fā)感染的重要指標。當CTP > 9分、MELD > 18分、CRP > 9.2 mg/L，LMR < 2.014或NLR > 3.957，應考慮細菌感染[6]，及時啟動經驗性抗菌藥物治療。研究報道，血漿巨噬細胞活化的標志sCD163可作為肝硬化患者并發(fā)感染嚴重程度和評判28 d生存率的獨立預測因素[7]。

2.3 肝硬化并發(fā)侵襲性真菌感染(IFI) 2022年2月，中國研究型醫(yī)院學會肝病專業(yè)委員會重癥肝病學組、中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組發(fā)布了《重癥肝病合并侵襲性真菌感染診治專家共識》[8]。重癥肝病患者并發(fā)真菌感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性，對于基礎肝病治療恢復慢或出現(xiàn)病情反復，伴發(fā)熱或其他感染癥狀、體征，抗菌藥物治療無效的患者，要積極行胸部CT檢查及IFI相關實驗室檢查，排查真菌感染。常見的病原菌為念珠菌屬和曲霉屬，多見于應用糖皮質激素或廣譜抗菌藥物治療患者，可無典型的呼吸道癥狀，或伴有發(fā)熱、咳嗽、咳白色黏痰或痰中帶血，少數(shù)咯血，可有氣促、胸痛等，肺部電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)呈現(xiàn)典型的結節(jié)實變影，伴有空洞或暈輪征。血清半乳甘露聚糖抗原(galactomannan，GM)和1，3-β-D葡聚糖(1， 3-β-D-glucan，G)抗原檢測診斷的靈敏度和特異度均達80%以上。

2.4 肝硬化并發(fā)噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS) HPS亦稱噬血細胞性淋巴組織增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH))[9]，是由遺傳性或獲得性免疫調節(jié)異常導致的過度炎癥反應綜合征，病毒(EBV多見)、細菌和真菌感染均可誘發(fā)，表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少為典型臨床三聯(lián)征，伴有肝功能損害進行性加重、骨髓或組織細胞噬血現(xiàn)象，亦可累及中樞神經系統(tǒng)、呼吸、循環(huán)和泌尿系統(tǒng)，部分患者伴有皮疹。肝病患者并發(fā)HPS可導致嚴重的膽汁淤積，甚或肝功能衰竭。因此，對于肝硬化患者出現(xiàn)高熱伴全血細胞減少、肝損傷或黃疸進行性加重，應及時進行HPS相關特異性檢查，包括血脂、血清鐵蛋白、NK細胞活性、可溶性白細胞介素-2受體/sCD25和骨髓像檢查，并在針對誘發(fā)病因采取有效措施的基礎上，及早應用糖皮質激素，或聯(lián)合應用依托泊苷、甲氨蝶呤等方案[10]，必要時聯(lián)合人工肝支持治療，亦可考慮造血干細胞移植。

2.5 抗感染治療原則與措施 一經診斷肝硬化并發(fā)感染，應在加強護肝、支持的基礎上，立即開始有效抗感染治療。感染可誘發(fā)急性腎損傷或肝腎綜合征、感染性休克和凝血功能障礙，加強護肝、對癥支持治療為挽救患者生命的關鍵措施之一。

2.5.1 護肝及對癥支持治療 綜合肝功能損傷情況，應用口服或靜脈輸注護肝、降酶、退黃藥物，如復方甘草酸苷、異甘草酸鎂、丁二磺酸腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸(優(yōu)思弗)等。對于失代償期肝硬化低蛋白血癥患者應積極補充白蛋白，對于腹腔感染患者可參照中國2019年版《肝硬化診治指南》[11]和《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥診療指南》[12]，聯(lián)合應用放腹水、利尿劑、白蛋白和血管活性藥物(特利加壓素或小劑量去甲腎上腺素)，并監(jiān)測腎臟功能、電解質和血氨。發(fā)表于Lancet關于“人血白蛋白在失代償期肝硬化患者中長期應用的開放性、隨機研究(ANSWER)”報道，采用人血白蛋白治療1個月血清白蛋白達40.0g/L為肝硬化腹水患者生存獲益的關鍵預測指標。對于低鈉低鉀血癥患者，可根據(jù)其程度選擇口服補充或靜脈補充高滲鹽和氯化鉀，盡快調整其至正常。對于高氨血癥或肝性腦病患者，應用門冬氨酸鳥氨酸，調整腸道內環(huán)境。中國《終末期肝病合并感染診治專家共識》[13]和《終末期肝病臨床營養(yǎng)指南》[14]均強調營養(yǎng)支持的重要性。

2.5.2 抗感染治療 目前，病毒感染尚無特效藥物治療。對于流感病毒感染患者，口服奧司他韋可縮短病程。對于EBV、CMV和單純皰疹病毒感染者，可分別選用更昔洛韋、阿昔洛韋或膦甲酸鈉治療[15，16]。

對于細菌感染，應首選三代頭孢菌素。醫(yī)院感染、預防性應用抗菌藥物、曾感染耐藥細菌或近期應用三代頭孢菌素患者，建議選用含β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑或碳青霉烯類抗菌藥物。對于MRSA感染加用糖肽類抗生素，選用萬古霉素、去甲萬古霉素或替考拉寧。治療48～72 h評估治療效果，療效肯定者可不考慮細菌培養(yǎng)結果繼續(xù)原方案治療，療效差者應進一步明確病因及致病菌，調整抗菌藥物。重癥感染進展迅猛，遵循“重拳猛擊”原則，早期應用廣譜強效抗菌素，并依據(jù)藥敏試驗結果采取降階梯治療。耐藥菌感染常為產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌，可選用含β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑，如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉或碳青霉烯類，如亞胺培南/西司他丁鈉、美羅培南[17]。治療MRSA、耐青霉素鏈球菌和耐藥腸球菌(如屎腸球菌)感染的一線藥物為萬古霉素，亦可選用去甲萬古霉素或替考拉寧。對于腎功能不全患者可選用替加環(huán)素。利奈唑胺對MRSA抗菌效果良好，但由于其骨髓抑制作用，肝硬化伴脾功能亢進所致血小板減少患者慎用。

肺真菌病的抗感染藥物選擇需綜合考慮藥物療效和安全性。對于肺念珠菌病，首選棘白菌素類，如卡泊芬凈或米卡芬凈。對于肺曲霉菌病，首選伏立康唑，療效差或不能耐受患者換用卡泊芬凈或米卡芬凈。療程為治療持續(xù)至癥狀消失，或支氣管分泌物真菌培養(yǎng)連續(xù)2次陰性，或者肺部病灶大部分吸收、空洞閉合。此外，對于毛霉菌病，應用兩性霉素B脂質體，對于肺孢子菌病，選用復方磺胺甲噁唑[18]，但多預后差。

2.6 影響預后的因素 肝硬化患者發(fā)生感染者的年齡、肝臟儲備功能，如Child-Pugh積分、MELD積分、膿毒血癥相關器官衰竭快速連續(xù)評分[the quick sequential (sepsis-related) organ failure assessment score，qSOFA]、粒細胞/淋巴細胞比值、CRP、感染來源(社區(qū)或院內感染)、是否多重耐藥菌感染、抗感染治療效果和護理活動評分(nursing activities score，NAS)等[18]均對預后有一定的影響。

利益沖突 作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明 南月敏負責論文設計、撰寫和修改；李佳崢負責文獻檢索和論文撰寫