陳夢(mèng)綺,范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是慢性肝病最常見的病因,影響全球25%的人口。 盡管當(dāng)前NAFLD 患病率仍在不斷增高,但公眾對(duì)該病的認(rèn)知有限,僅5%NAFLD 患者知道自己患病。 12% ^14%以上NAFLD 患者為非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH),25%左右NASH 患者可發(fā)展為進(jìn)展期肝纖維 化、 肝 硬 化, 甚 至 肝 細(xì) 胞 癌( hepatocellular carcinoma,HCC)。 在美國(guó),NASH 已成為HCC 的首要病因和肝臟移植的第二大適應(yīng)證。 NAFLD 與代謝心血管危險(xiǎn)因素互為因果,肥胖和2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者NASH 及其相關(guān)肝纖維化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2 ^3 倍。 此外,NAFLD 還是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,冠心病和腦卒中是NAFLD 患者死亡的首要原因,肥胖、胰島素抵抗、T2DM、高血壓、血脂異常進(jìn)一步增加了NAFLD 患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。 2022 年,美國(guó)肝臟疾病研究協(xié)會(huì)分別與美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)聯(lián)合制定并發(fā)表了“基于初級(jí)保健和內(nèi)分泌科醫(yī)生的非酒精性脂肪性肝病診斷和治療臨床實(shí)踐指南”和“非酒精性脂肪性肝病與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)聲明”[1,2]。 本文介紹這兩份指南和共識(shí)的基于循證醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐建議。

1 NAFLD 的診斷[1]

1.1 哪些NAFLD 患者是臨床顯著肝纖維化(F2 ^F4)和肝硬化的高風(fēng)險(xiǎn)人群? 臨床醫(yī)生應(yīng)將有肥胖和/或代謝綜合征組分、糖尿病前期或T2DM,以及影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的脂肪肝和/或血液轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高6 個(gè)月的成人視為“高風(fēng)險(xiǎn)”人群。 這些高危人群需要篩查NAFLD 和進(jìn)展期肝纖維化。 接受減肥手術(shù)的患者應(yīng)評(píng)估有無NASH 及其嚴(yán)重程度,并考慮在減肥手術(shù)時(shí)行肝活檢組織學(xué)檢查,術(shù)前評(píng)估提示存在中或高風(fēng)險(xiǎn)臨床顯著肝纖維化(F2 ^F4)者,必須行肝活檢檢查。

1.2 哪些血液學(xué)檢測(cè)(診斷套餐和特定生物標(biāo)志物)能用于診斷NAFLD 患者臨床顯著肝纖維化(F2 ^F4)? 臨床醫(yī)生應(yīng)使用肝纖維化預(yù)測(cè)工具評(píng)估NAFLD 患者臨床顯著肝纖維化風(fēng)險(xiǎn),首選的無創(chuàng)評(píng)估工具是基于4 因子的纖維化指數(shù)(fibrosis-4 index,FIB-4)。 對(duì)于FIB-4 指數(shù)中度或高度升高的“高危”人群,建議酌情通過振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像(FibroScan)行肝臟硬度檢測(cè)(liver stiffness measurement,LSM)或增強(qiáng)肝纖維化(enhanced liver fibrosis,ELF)試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估肝纖維化。

1.3 哪些影像學(xué)檢查能用于診斷NAFLD 患者臨床顯著肝纖維化(F2 ^ F4)風(fēng)險(xiǎn)? 臨床醫(yī)生在評(píng)估NAFLD 患者肝纖維化程度時(shí),應(yīng)通過肝臟瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)LSM,以發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期慢性肝病和預(yù)測(cè)肝臟相關(guān)結(jié)局。 其他可供選擇的影像學(xué)方法有剪切波彈性成像(未被充分驗(yàn)證)和/或磁共振彈性成像,后者成本高和可及性差,現(xiàn)僅用于某些特殊情況。

1.4 糖尿病患者是否都需要篩查NAFLD 相關(guān)臨床顯著肝纖維化? 對(duì)于T2DM 患者,即使肝酶水平正常,臨床醫(yī)生也應(yīng)考慮使用FIB-4 指數(shù)篩查臨床顯著肝纖維化。 對(duì)于1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者,只有合并肥胖、代謝綜合征組分、血液轉(zhuǎn)氨酶升高(>30 U/L)或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脂肪肝時(shí),臨床醫(yī)生才考慮使用FIB-4 指數(shù)篩查NAFLD 相關(guān)臨床顯著肝纖維化。 臨床醫(yī)生應(yīng)通過FIB-4 指數(shù)、LSM 和/或ELF 試驗(yàn),對(duì)有代謝心血管危險(xiǎn)因素和/或血清轉(zhuǎn)氨酶升高(>30 U/L)的T2DM 或T1DM患者進(jìn)行肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估。

1.5 哪些NAFLD 患者應(yīng)該轉(zhuǎn)診至消化內(nèi)科或肝病科治療? 對(duì)于血液轉(zhuǎn)氨酶(ALT 或AST)水平持續(xù)升高和/或影像學(xué)檢查診斷的脂肪肝患者,如果存在中風(fēng)險(xiǎn)(FIB-4 為1.3 ^2.67,LSM 為8 ^12 kPa,或ELF 試驗(yàn)為7.7 ^9.8)或高風(fēng)險(xiǎn)(FIB-4>2.67,LSM> 12 kPa,或ELF 試驗(yàn)>9.8)臨床顯著肝纖維化就應(yīng)轉(zhuǎn)診給消化內(nèi)科或肝病科醫(yī)生,進(jìn)一步作血液學(xué)和影像學(xué)檢查,甚至肝活檢。 有腹水、肝性腦病、食管胃靜脈曲張、肝臟合成功能障礙等晚期慢性肝病表現(xiàn)的NAFLD 患者也應(yīng)及時(shí)請(qǐng)消化內(nèi)科和肝病專科進(jìn)一步診治。

1.6 哪些兒童和青少年應(yīng)該篩查NAFLD 及其合并癥? 患有肥胖癥或T2DM(T1DM 例外)的任何年齡的兒童和青少年都應(yīng)通過血清ALT 篩查NAFLD。多囊卵巢綜合征的青春期女孩亦可通過血清ALT 篩查NAFLD。 對(duì)于空腹血糖>100 mg/mL 或糖化血紅蛋白(A1c)介于5.7% ^6.4%之間(糖尿病前期)的NAFLD 兒童和青少年,建議使用口服糖耐量試驗(yàn)篩查糖耐量異常或T2DM。

1.7 哪些檢測(cè)方法可用于診斷兒童NAFLD? 具有NAFLD 高危風(fēng)險(xiǎn)的兒童須常規(guī)檢測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶?？筛鶕?jù)超聲波或磁共振-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)等影像學(xué)檢查或肝活檢診斷兒童NAFLD,同時(shí)需要排除威爾遜病、線粒體疾病和藥物等其他原因引起的脂肪肝。 目前,用于成人晚期肝纖維化診斷的肝纖維化預(yù)測(cè)工具和特有的生物標(biāo)志物不能應(yīng)用于兒童,因?yàn)樗鼈儾粶?zhǔn)確或需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 NAFLD 治療[1]

2.1 成人NAFLD 患者應(yīng)如何治療代謝心血管危險(xiǎn)因素及其并發(fā)癥? 臨床醫(yī)生必須根據(jù)現(xiàn)有的相關(guān)指南,規(guī)范治療NAFLD 患者并存的肥胖癥、代謝綜合征、糖尿病前期/糖尿病、血脂異常、高血壓和心血管疾病。

2.2 成人NAFLD 患者應(yīng)該如何改變生活方式(飲食干預(yù)和鍛煉)? 臨床醫(yī)生應(yīng)建議病態(tài)肥胖和NAFLD 患者通過改變生活方式以減少至少5%體質(zhì)量,最好減重10%及以上。 根據(jù)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,體

質(zhì)量減輕越多越有利于代謝心血管和肝臟疾病的康復(fù)。 應(yīng)該建議患者進(jìn)行增強(qiáng)體質(zhì)和改善代謝和心臟健康的體育活動(dòng),需要制定一個(gè)有規(guī)劃的減肥方案,盡可能根據(jù)患者的生活方式和喜好量身定制減肥方案。 臨床醫(yī)生必須建議NAFLD 患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu),通過限制飽和脂肪、淀粉和添加糖等減少常量營(yíng)養(yǎng)素含量以引起能量負(fù)平衡,并采用地中海飲食等更健康的飲食模式。

2.3 哪些藥物已被證實(shí)對(duì)NAFLD 或NASH 相關(guān)肝臟及代謝和心血管疾病有效? 吡格列酮和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)受體激動(dòng)劑被推薦用于T2DM 和肝活檢證實(shí)的NASH 患者的治療。 當(dāng)基于血液轉(zhuǎn)氨酶升高和無創(chuàng)檢查高度懷疑存在NASH 時(shí),臨床醫(yī)生必須考慮使用吡格列酮和/或GLP-1 受體激動(dòng)劑治療T2DM。 為了T2DM 和NAFLD 患者的代謝和心臟獲益,臨床醫(yī)生必須考慮GLP-1 受體激動(dòng)劑、吡格列酮或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制劑治療糖尿病。 然而,沒有證據(jù)表明SGLT-2 抑制劑對(duì)NASH 的治療有益。 由于缺乏療效證據(jù),不建議使用二甲雙胍、阿卡波糖、二肽基肽酶IV 抑制劑和胰島素治療NASH(對(duì)肝臟炎癥壞死無改善作用),但可根據(jù)臨床需要繼續(xù)用于NAFLD或NASH 患者T2DM 的治療。 無糖尿病的NASH 患者可以考慮使用維生素E 治療,但目前沒有足夠證據(jù)推薦其治療合并T2DM 或晚期肝纖維化的NASH患者。 由于缺乏臨床療效的有力證據(jù),目前不推薦其他藥物用于治療NASH。

2.4 哪些減肥藥物已被證明對(duì)成人NAFLD 或NASH相關(guān)肝臟及代謝和心血管疾病治療有益? 減肥目標(biāo)為減重5%以上且最好10%以上(體質(zhì)量減輕越多,肝臟組織學(xué)以及心臟和代謝獲益越大)。 對(duì)于合并肥胖的NAFLD 或NASH 患者,臨床醫(yī)生應(yīng)推薦減肥藥物作為生活方式干預(yù)的輔助治療,因?yàn)閮H通過改變生活方式難以有效實(shí)現(xiàn)這一減肥目標(biāo)。 臨床醫(yī)生必須考慮減肥藥物(首選西莫魯肽2.4 mg/wk 或利拉魯肽3 mg/d)治療作為體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)>27 kg/m2的NAFLD 或NASH 患者生活方式干預(yù)的輔助治療,以促進(jìn)代謝心血管健康,防治T2DM、心血管疾病以及肥胖的其他并發(fā)癥。

2.5 減肥手術(shù)對(duì)成人NAFLD 或NASH 相關(guān)肝臟和代謝心血管疾病有什么影響? 對(duì)于BMI>35 kg/m2(亞洲人群>32. 5 kg/m2)的NAFLD,特別是合并T2DM 的患者,臨床醫(yī)生應(yīng)考慮將減肥手術(shù)作為治療NAFLD 和改善心臟代謝健康的措施之一。 對(duì)于BMI介于30 ^34.9 kg/m2(亞洲人群27.5 ^32.4 kg/m2)的NAFLD 患者,也可考慮減肥手術(shù)治療。 對(duì)于合并代償期肝硬化的NASH 患者,臨床醫(yī)生需謹(jǐn)慎推薦減肥手術(shù)治療,應(yīng)高度個(gè)體化且在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)院進(jìn)行治療。 由于證據(jù)有限和潛在的危害,不建議減肥手術(shù)用于失代償期肝硬化患者。 由于證據(jù)不足,暫不建議給NAFLD 患者做內(nèi)鏡下減肥和代謝手術(shù)以及應(yīng)用經(jīng)口咽下裝置減重。

2.6 兒童NAFLD 如何選擇生活方式、藥物或手術(shù)干預(yù),治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病藥物對(duì)兒童NAFLD 有什么治療效果? 臨床醫(yī)生應(yīng)建議NAFLD 患兒改變生活方式,一線治療措施包括節(jié)制飲食,減少熱量和糖的攝入以及增加體育鍛煉,從而增強(qiáng)體質(zhì)。 臨床醫(yī)生可以考慮應(yīng)用GLP-1 受體激動(dòng)劑治療肥胖和T2DM 兒童,這對(duì)兒童NAFLD 也有好處。

3 NAFLD 與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵信息[2]

NAFLD 很常見,全球25%成人患有NAFLD,其發(fā)病率隨著肥胖和代謝綜合征發(fā)病率的上升而增高。 大多數(shù)NAFLD 患者尚未確診。 由于血清轉(zhuǎn)氨酶(AST 和ALT)測(cè)定的敏感性和特異性較差,不能用于診斷NAFLD 和NASH。 即使在NASH 患者中,AST 和ALT 水平也可以正常。 肝活檢是診斷NAFLD 和NASH 的金標(biāo)準(zhǔn),但手術(shù)費(fèi)用高、有創(chuàng)、可能有并發(fā)癥。 FibroScan 作為非侵入性診斷技術(shù)可用于脂肪肝和纖維化的評(píng)估,但至今仍未被廣泛應(yīng)用。大多數(shù)NAFLD 患者不會(huì)并發(fā)NASH、肝硬化或HCC,但確有部分NAFLD 患者肝病確實(shí)會(huì)進(jìn)展。 僅根據(jù)臨床表現(xiàn)很難確定哪些患者會(huì)有肝病進(jìn)展,影像學(xué)檢查(可能結(jié)合肝活檢)對(duì)于監(jiān)測(cè)肝病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展至關(guān)重要。 常規(guī)超聲檢查可以診斷脂肪肝,但不能量化其程度,因敏感性欠佳也不能排除脂肪肝。 NAFLD 與胰島素抵抗關(guān)系密切,可以伴有或不伴有糖尿病、肥胖(尤其是內(nèi)臟性肥胖)、代謝綜合征、動(dòng)脈硬化性血脂異常(高甘油三酯血癥、游離脂肪酸增加、高密度脂蛋白膽固醇下降、小而密低密度脂蛋白膽固醇增高)。 遺傳因素(單基因或多基因)調(diào)節(jié)NAFLD 的發(fā)生及其肝病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。 NASH 是終末期肝病越來越常見的病因,也是動(dòng)脈硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素和重要標(biāo)志,NAFLD 和NASH 與動(dòng)脈硬化性心血管疾病享有許多共同的危險(xiǎn)因素。 NAFLD 患者動(dòng)脈硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的部分原因歸于并存的代謝心血管危險(xiǎn)因素,但NAFLD 的存在較具有相同代謝心血管危險(xiǎn)因素但沒有NAFLD 的個(gè)體動(dòng)脈硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。 NAFLD 被認(rèn)為會(huì)增加代謝心血管危險(xiǎn)因素患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

改變生活方式是治療NAFLD 的關(guān)鍵措施,需要節(jié)制飲食、增加體育活動(dòng)、減輕體質(zhì)量,強(qiáng)烈建議患者不要飲酒。 體質(zhì)量減輕5% ^10%可以使大多數(shù)NAFLD 患者的肝脂肪變逆轉(zhuǎn),并可穩(wěn)定或減輕NASH,但5%以上的減重目標(biāo)往往難以實(shí)現(xiàn)。 改善胰島素的敏感性,降低血糖和降低血清甘油三酯是額外的治療目標(biāo)。 GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)NAFLD 有一定程度的改善作用,與患者血糖降低、體質(zhì)量減輕和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降有關(guān)。 目前,研發(fā)中的針對(duì)NAFLD 發(fā)病機(jī)制各個(gè)步驟的新型試驗(yàn)性藥物對(duì)NAFLD 的療效多不理想,藥物的毒副作用也是某些藥物研發(fā)的限制因素。 關(guān)于NAFLD 的信息手冊(cè)可用于患者的健康教育。

總之,防治NAFLD 及其相關(guān)代謝心血管疾病必須采取多學(xué)科診斷模式[3]。 內(nèi)分泌科醫(yī)生和初級(jí)保健醫(yī)生在早期發(fā)現(xiàn)NAFLD 和預(yù)防肝硬化及其合并癥方面具有得天獨(dú)厚的條件。 篩查NAFLD 應(yīng)包括應(yīng)用FIB-4 指數(shù)評(píng)估患者肝纖維化風(fēng)險(xiǎn),將患者初步分為晚期肝纖維化或肝硬化的低、中或高風(fēng)險(xiǎn)人群,再通過血液生物化學(xué)標(biāo)志物和/或肝臟影像學(xué)檢查進(jìn)一步評(píng)估,并及時(shí)將高危人群轉(zhuǎn)診給肝病專家。如果NAFLD 患者超重或肥胖,需要通過改變生活方式減肥,以改善心臟和代謝健康,對(duì)降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。 治療NAFLD 應(yīng)考慮是否要用減肥藥物輔助治療,GLP-1 受體激動(dòng)劑和減肥手術(shù)已證實(shí)對(duì)NASH 有益。 吡格列酮和GLP-1 受體激動(dòng)劑等降血糖藥物應(yīng)該優(yōu)先用于合并NASH 的T2DM 患者,對(duì)于合并中或高風(fēng)險(xiǎn)肝硬化的NAFLD 患者尤其需要加強(qiáng)治療。 NAFLD 患者還應(yīng)通過相關(guān)藥物有效控制高血壓和動(dòng)脈硬化性血脂異常等心血管危險(xiǎn)因素。 此外,兒童青少年NAFLD 的流行趨勢(shì)和危害亦日益加重。 當(dāng)前,需要加強(qiáng)對(duì)兒童NAFLD 的無創(chuàng)診斷和有效防治的研究。