陳靈芝，鐘開義，陳立國

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus， SLE)是一種可侵犯多個臟器的自身免疫性疾病，腎臟是SLE患者最常見的累及臟器，臨床將這些不同病理類型的腎臟損傷統(tǒng)稱為狼瘡性腎炎(lupus nephritis， LN)[1]。LN是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要疾病之一，目前臨床整體治療效果欠佳，因此盡早發(fā)現(xiàn)及控制LN對于改善SLE患者的預(yù)后具有重要的意義[2]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，部分生物標(biāo)志物可反映SLE患者的疾病活動度以及腎臟受損情況，如B細(xì)胞激活因子[3]、血管細(xì)胞黏附分子-1[4]等。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥等多種自身免疫性疾病的生物標(biāo)志物[5-6]，其在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答中均起到了重要的調(diào)節(jié)作用，且有相關(guān)研究顯示，Gal-3的表達(dá)水平可反映糖尿病腎病患者的腎臟受損情況，其在腎臟疾病的腎臟纖維化中起到了重要的作用[7-8]。目前國內(nèi)外鮮有研究分析Gal-3與SLE患者腎臟受損情況的關(guān)系。鑒于此，本研究分析了血清Gal-3與SLE患者疾病活動度及并發(fā)LN的關(guān)系，以期為輔助臨床評估患者疾病活動度和腎臟受損情況提供新的生物標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9月—2021年2月在我院接受治療的SLE 127例作為SLE組，男25例、女102例，年齡(35.42±11.58)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(21.66±2.41)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]，臨床診斷為SLE；臨床資料完整，自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他自身免疫性疾病者；合并有惡性腫瘤者；合并全身嚴(yán)重感染者；存在心、肝、肺、腦等重要器官功能障礙者；處于妊娠期的患者；近2個月接受過大型外科手術(shù)治療者。另選取同期在我院體檢健康的志愿者50例作為對照組，男11例、女39例，年齡(37.04±10.68)歲，BMI(21.72±1.89)kg/m2。對照組各項體檢項目均正常，且自愿參與本次研究。SLE組與對照組性別、年齡、BMI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2儀器與試劑 Gal-3酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒，美國R&D公司；酶標(biāo)儀Elx800，美國Biotek公司。

1.3方法

1.3.1診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組：LN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]為,①持續(xù)尿蛋白水平>0.5 g/d或尿常規(guī)蛋白+++ 及以上；②腎活檢確診；③管型：紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型。以上3項符合其中任意一項即可診斷為LN。根據(jù)SLE患者是否合并LN分為LN組84例和非LN組43例。

1.3.2資料收集及檢測方法：收集患者的性別、年齡、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、肌酐(Cr)、尿素(BUN)、抗雙鏈DNA抗體(抗dsDNA抗體)、抗心磷脂抗體(ACA)等資料。采用SLE疾病活動度指數(shù)(SLEDAI)評分評估患者的疾病活動度，SLEDAI評分為0～4分則代表基本無活動，5～9分代表輕度活動，10～14分代表中度活動，≥15分代表重度活動[11]。抽取所有研究對象空腹靜脈血5 ml，采用離心機(jī)以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，提取血清，置于低溫環(huán)境下保存待測。采用Gal-3酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒檢測血清Gal-3水平。

2 結(jié)果

2.1SLE組與對照組臨床資料比較 SLE組與對照組SBP、DBP、TC、TG比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；SLE組Cr、BUN、NLR值以及血清Gal-3水平均高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 SLE組與對照組相關(guān)指標(biāo)比較

2.2LN組和非LN組臨床資料比較 LN組與非LN組的SBP、DBP、TC、TG水平及抗dsDNA抗體陽性率、ACA陽性率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；LN組Cr、BUN、NLR、SLEDAI評分以及血清Gal-3水平均明顯高于非LN組(P<0.01)。見表2。

表2 LN組和非LN組相關(guān)指標(biāo)比較

2.3SLE患者血清Gal-3與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 經(jīng)相關(guān)性分析顯示，SLE患者血清Gal-3與性別、年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG均無明顯相關(guān)性(r=0.096、0.102、-0.114、0.201、0.158、0.239、0.287，P>0.05)，與NLR、Cr、BUN、SLEDAI評分均呈正相關(guān)(r=0.404、0.349、0.324、0.456,P<0.05)。

2.4血清Gal-3對SLE患者并發(fā)LN的評估價值分析 經(jīng)ROC分析顯示，血清Gal-3可輔助評估SLE患者并發(fā)LN，ROC曲線下面積為0.863(95%CI：0.801，0.924)，根據(jù)最大約登指數(shù)確定最佳截斷值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)截斷值取7.82 ng/ml時，敏感度為70.24%，特異度為88.37%，約登指數(shù)為0.586。ROC曲線見圖1。

圖1 血清Gal-3評估SLE患者并發(fā)LN的ROC曲線圖

3 討論

LN是SLE患者最常見的并發(fā)癥，盡管近年來LN的治療取得了一定的進(jìn)展，但整體療效依然欠佳，仍有20%的LN患者在10年內(nèi)會進(jìn)展為終末期腎病，這也是導(dǎo)致SLE患者死亡的主要原因之一[12]。SLE是各種因素導(dǎo)致的免疫失調(diào)和對自身抗原的耐受性破壞引發(fā)的疾病，其并發(fā)LN的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，可能與基因、表觀遺傳修飾異常以及環(huán)境因素刺激等有關(guān)[13]。SLE患者免疫失調(diào)后自身抗體可與腎臟固有細(xì)胞表面抗原或系膜基質(zhì)結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物，而免疫復(fù)合物的沉積可釋放一系列細(xì)胞因子，促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，腎臟固有細(xì)胞在炎癥環(huán)境下會出現(xiàn)炎癥性損傷，促進(jìn)腎纖維化進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致LN[14]?？筪sDNA抗體、ACA均是臨床輔助診斷SLE的常用指標(biāo)，在SLE患者中有較高的陽性率，但其對SLE患者的腎功能損傷情況不敏感，因此診斷LN的價值較低。

Gal-3是β半乳糖苷酶結(jié)合凝集素超家族的成員之一，其具有豐富的生物學(xué)功能，可調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、活化及趨化，還可促進(jìn)炎癥反應(yīng)及纖維化，與心力衰竭、肥胖癥、糖尿病等多種疾病密切相關(guān)[15]。近年來研究顯示，Gal-3在自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用[16]；SHI等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3在SLE患者血清中的表達(dá)水平高于健康人群，且與患者的皮損狀態(tài)及疾病活動度有關(guān)。本研究結(jié)果也顯示，SLE組血清Gal-3水平高于對照組，與SHI等[17]研究結(jié)果一致。Gal-3在SLE患者體內(nèi)異常高表達(dá)的具體原因尚不清楚，在炎癥環(huán)境下巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞中的Gal-3水平均會明顯上升[18]，且Gal-3在心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等多種炎癥性疾病中均異常高表達(dá)[19-20]，因此可推測SLE患者血清Gal-3水平升高可能與患者機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，LN組血清Gal-3水平高于非LN組，且SLE患者血清Gal-3與NLR、Cr、BUN、SLEDAI評分均呈正相關(guān)，提示Gal-3與SLE患者的疾病活動度及腎損傷情況密切相關(guān)，其可能參與了LN的發(fā)生、發(fā)展。Gal-3可能通過以下幾個途徑影響SLE患者的腎功能：①Gal-3在炎癥反應(yīng)的刺激下會分泌增加，而高表達(dá)的Gal-3又可促進(jìn)炎性細(xì)胞黏附、活化及炎性因子釋放，進(jìn)一步加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)，對腎臟造成炎癥性損傷[21]；在炎癥環(huán)境下腎臟固有細(xì)胞可釋放多種細(xì)胞因子，使得腎臟發(fā)生病理性增殖和纖維化，進(jìn)而致腎病進(jìn)展[8]；②Gal-3可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad途徑促進(jìn)纖維化進(jìn)展，該作用已在心臟纖維化、肺纖維化等多種臟器纖維化中得到驗證[22-23]，腎臟纖維化是各種慢性腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展的共同通路，因此Gal-3很可能通過促進(jìn)腎臟纖維化進(jìn)展來影響SLE患者的腎功能。此外，本研究ROC分析發(fā)現(xiàn)血清Gal-3對SLE患者并發(fā)LN的評估價值較高，提示血清Gal-3可用于臨床輔助評估SLE患者并發(fā)LN的風(fēng)險。

綜上所述，SLE患者血清Gal-3呈異常高表達(dá)，且表達(dá)水平與患者疾病活動度有關(guān)，血清Gal-3可用于輔助評估患者并發(fā)LN的情況。然而本研究病例數(shù)較少，相關(guān)結(jié)論還有待更大型的研究進(jìn)行驗證。且本研究僅能說明血清Gal-3的表達(dá)水平與SLE患者的腎損傷情況密切相關(guān)，但其參與LN的具體作用機(jī)制尚不清楚，還需要更多的基礎(chǔ)實驗研究證實。