陳靈芝，鐘開(kāi)義，陳立國(guó)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus， SLE)是一種可侵犯多個(gè)臟器的自身免疫性疾病，腎臟是SLE患者最常見(jiàn)的累及臟器，臨床將這些不同病理類(lèi)型的腎臟損傷統(tǒng)稱(chēng)為狼瘡性腎炎(lupus nephritis， LN)[1]。LN是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要疾病之一，目前臨床整體治療效果欠佳，因此盡早發(fā)現(xiàn)及控制LN對(duì)于改善SLE患者的預(yù)后具有重要的意義[2]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，部分生物標(biāo)志物可反映SLE患者的疾病活動(dòng)度以及腎臟受損情況，如B細(xì)胞激活因子[3]、血管細(xì)胞黏附分子-1[4]等。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥等多種自身免疫性疾病的生物標(biāo)志物[5-6]，其在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答中均起到了重要的調(diào)節(jié)作用，且有相關(guān)研究顯示，Gal-3的表達(dá)水平可反映糖尿病腎病患者的腎臟受損情況，其在腎臟疾病的腎臟纖維化中起到了重要的作用[7-8]。目前國(guó)內(nèi)外鮮有研究分析Gal-3與SLE患者腎臟受損情況的關(guān)系。鑒于此，本研究分析了血清Gal-3與SLE患者疾病活動(dòng)度及并發(fā)LN的關(guān)系，以期為輔助臨床評(píng)估患者疾病活動(dòng)度和腎臟受損情況提供新的生物標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9月—2021年2月在我院接受治療的SLE 127例作為SLE組，男25例、女102例，年齡(35.42±11.58)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(21.66±2.41)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]，臨床診斷為SLE；臨床資料完整，自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他自身免疫性疾病者；合并有惡性腫瘤者；合并全身嚴(yán)重感染者；存在心、肝、肺、腦等重要器官功能障礙者；處于妊娠期的患者；近2個(gè)月接受過(guò)大型外科手術(shù)治療者。另選取同期在我院體檢健康的志愿者50例作為對(duì)照組，男11例、女39例，年齡(37.04±10.68)歲，BMI(21.72±1.89)kg/m2。對(duì)照組各項(xiàng)體檢項(xiàng)目均正常，且自愿參與本次研究。SLE組與對(duì)照組性別、年齡、BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2儀器與試劑 Gal-3酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒，美國(guó)R&D公司；酶標(biāo)儀Elx800，美國(guó)Biotek公司。

1.3方法

1.3.1診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組：LN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]為,①持續(xù)尿蛋白水平>0.5 g/d或尿常規(guī)蛋白+++ 及以上；②腎活檢確診；③管型：紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型。以上3項(xiàng)符合其中任意一項(xiàng)即可診斷為L(zhǎng)N。根據(jù)SLE患者是否合并LN分為L(zhǎng)N組84例和非LN組43例。

1.3.2資料收集及檢測(cè)方法：收集患者的性別、年齡、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、肌酐(Cr)、尿素(BUN)、抗雙鏈DNA抗體(抗dsDNA抗體)、抗心磷脂抗體(ACA)等資料。采用SLE疾病活動(dòng)度指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分評(píng)估患者的疾病活動(dòng)度，SLEDAI評(píng)分為0～4分則代表基本無(wú)活動(dòng)，5～9分代表輕度活動(dòng)，10～14分代表中度活動(dòng)，≥15分代表重度活動(dòng)[11]。抽取所有研究對(duì)象空腹靜脈血5 ml，采用離心機(jī)以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，提取血清，置于低溫環(huán)境下保存待測(cè)。采用Gal-3酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒檢測(cè)血清Gal-3水平。

2 結(jié)果

2.1SLE組與對(duì)照組臨床資料比較 SLE組與對(duì)照組SBP、DBP、TC、TG比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；SLE組Cr、BUN、NLR值以及血清Gal-3水平均高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 SLE組與對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)比較

2.2LN組和非LN組臨床資料比較 LN組與非LN組的SBP、DBP、TC、TG水平及抗dsDNA抗體陽(yáng)性率、ACA陽(yáng)性率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LN組Cr、BUN、NLR、SLEDAI評(píng)分以及血清Gal-3水平均明顯高于非LN組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 LN組和非LN組相關(guān)指標(biāo)比較

2.3SLE患者血清Gal-3與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 經(jīng)相關(guān)性分析顯示，SLE患者血清Gal-3與性別、年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG均無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.096、0.102、-0.114、0.201、0.158、0.239、0.287，P>0.05)，與NLR、Cr、BUN、SLEDAI評(píng)分均呈正相關(guān)(r=0.404、0.349、0.324、0.456,P<0.05)。

2.4血清Gal-3對(duì)SLE患者并發(fā)LN的評(píng)估價(jià)值分析 經(jīng)ROC分析顯示，血清Gal-3可輔助評(píng)估SLE患者并發(fā)LN，ROC曲線下面積為0.863(95%CI：0.801，0.924)，根據(jù)最大約登指數(shù)確定最佳截?cái)嘀?，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)截?cái)嘀等?.82 ng/ml時(shí)，敏感度為70.24%，特異度為88.37%，約登指數(shù)為0.586。ROC曲線見(jiàn)圖1。

圖1 血清Gal-3評(píng)估SLE患者并發(fā)LN的ROC曲線圖

3 討論

LN是SLE患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥，盡管近年來(lái)LN的治療取得了一定的進(jìn)展，但整體療效依然欠佳，仍有20%的LN患者在10年內(nèi)會(huì)進(jìn)展為終末期腎病，這也是導(dǎo)致SLE患者死亡的主要原因之一[12]。SLE是各種因素導(dǎo)致的免疫失調(diào)和對(duì)自身抗原的耐受性破壞引發(fā)的疾病，其并發(fā)LN的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，可能與基因、表觀遺傳修飾異常以及環(huán)境因素刺激等有關(guān)[13]。SLE患者免疫失調(diào)后自身抗體可與腎臟固有細(xì)胞表面抗原或系膜基質(zhì)結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物，而免疫復(fù)合物的沉積可釋放一系列細(xì)胞因子，促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，腎臟固有細(xì)胞在炎癥環(huán)境下會(huì)出現(xiàn)炎癥性損傷，促進(jìn)腎纖維化進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致LN[14]?？筪sDNA抗體、ACA均是臨床輔助診斷SLE的常用指標(biāo)，在SLE患者中有較高的陽(yáng)性率，但其對(duì)SLE患者的腎功能損傷情況不敏感，因此診斷LN的價(jià)值較低。

Gal-3是β半乳糖苷酶結(jié)合凝集素超家族的成員之一，其具有豐富的生物學(xué)功能，可調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、活化及趨化，還可促進(jìn)炎癥反應(yīng)及纖維化，與心力衰竭、肥胖癥、糖尿病等多種疾病密切相關(guān)[15]。近年來(lái)研究顯示，Gal-3在自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用[16]；SHI等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3在SLE患者血清中的表達(dá)水平高于健康人群，且與患者的皮損狀態(tài)及疾病活動(dòng)度有關(guān)。本研究結(jié)果也顯示，SLE組血清Gal-3水平高于對(duì)照組，與SHI等[17]研究結(jié)果一致。Gal-3在SLE患者體內(nèi)異常高表達(dá)的具體原因尚不清楚，在炎癥環(huán)境下巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞中的Gal-3水平均會(huì)明顯上升[18]，且Gal-3在心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等多種炎癥性疾病中均異常高表達(dá)[19-20]，因此可推測(cè)SLE患者血清Gal-3水平升高可能與患者機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，LN組血清Gal-3水平高于非LN組，且SLE患者血清Gal-3與NLR、Cr、BUN、SLEDAI評(píng)分均呈正相關(guān)，提示Gal-3與SLE患者的疾病活動(dòng)度及腎損傷情況密切相關(guān)，其可能參與了LN的發(fā)生、發(fā)展。Gal-3可能通過(guò)以下幾個(gè)途徑影響SLE患者的腎功能：①Gal-3在炎癥反應(yīng)的刺激下會(huì)分泌增加，而高表達(dá)的Gal-3又可促進(jìn)炎性細(xì)胞黏附、活化及炎性因子釋放，進(jìn)一步加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)，對(duì)腎臟造成炎癥性損傷[21]；在炎癥環(huán)境下腎臟固有細(xì)胞可釋放多種細(xì)胞因子，使得腎臟發(fā)生病理性增殖和纖維化，進(jìn)而致腎病進(jìn)展[8]；②Gal-3可通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/Smad途徑促進(jìn)纖維化進(jìn)展，該作用已在心臟纖維化、肺纖維化等多種臟器纖維化中得到驗(yàn)證[22-23]，腎臟纖維化是各種慢性腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展的共同通路，因此Gal-3很可能通過(guò)促進(jìn)腎臟纖維化進(jìn)展來(lái)影響SLE患者的腎功能。此外，本研究ROC分析發(fā)現(xiàn)血清Gal-3對(duì)SLE患者并發(fā)LN的評(píng)估價(jià)值較高，提示血清Gal-3可用于臨床輔助評(píng)估SLE患者并發(fā)LN的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，SLE患者血清Gal-3呈異常高表達(dá)，且表達(dá)水平與患者疾病活動(dòng)度有關(guān)，血清Gal-3可用于輔助評(píng)估患者并發(fā)LN的情況。然而本研究病例數(shù)較少，相關(guān)結(jié)論還有待更大型的研究進(jìn)行驗(yàn)證。且本研究?jī)H能說(shuō)明血清Gal-3的表達(dá)水平與SLE患者的腎損傷情況密切相關(guān)，但其參與LN的具體作用機(jī)制尚不清楚，還需要更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。