魯光平，楊春華，崔 力

食管惡性腫瘤為臨床常見的惡性疾病，根據(jù)全球惡性腫瘤發(fā)病與病死率統(tǒng)計報告，其發(fā)病率排第九位，病死率排第五位[1]。據(jù)國內(nèi)食管癌數(shù)據(jù)統(tǒng)計，發(fā)病率及病死率較全球水平偏高[2]。食管癌按照病理類型主要分為食管腺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)[3]。臨床研究顯示，食管癌患者首次就診時大多已經(jīng)處于晚期[4]，5年生存率低[5]。食管癌多采取以手術(shù)為主的綜合治療，術(shù)后病情進(jìn)展后多采取放療、化療、靶向治療、免疫治療、抗血管生成、中醫(yī)藥治療等。鑒于我國是ESCC高發(fā)國家，對這些晚期ESCC患者需進(jìn)一步尋找新的、更為有效的個體化治療方案，以緩解患者病痛、提高生活質(zhì)量、延長生存期。臨床上晚期ESCC一線治療藥物包括氟尿嘧啶類、鉑類等，方案多為兩藥聯(lián)合，因毒性較低故為臨床首選。晚期ESCC的后線治療多取決于病情進(jìn)展前的治療方案和患者的KPS評分。分子靶向治療藥物因選擇性高、抗腫瘤活性強，已成為晚期ESCC在常規(guī)化療病情控制不理想后的新的治療選擇。臨床上我們經(jīng)常會遇到一些晚期ESCC患者，經(jīng)多線治療后既不能耐受兩藥聯(lián)合化療，體能狀況又較進(jìn)入最佳支持治療者為佳，且患者積極要求治療。對于這部分患者，我們在充分遵循醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范且與患者進(jìn)行充分溝通的基礎(chǔ)上，設(shè)計了阿帕替尼聯(lián)合替吉奧的姑息治療方案并應(yīng)用于臨床，取得較好的效果，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1對象選取 選擇2019年1月—2020年6月在本院治療的晚期轉(zhuǎn)移性ESCC 26例，均經(jīng)胃鏡活檢和(或)術(shù)后病理檢查明確診斷為ESCC。入組者臨床資料齊全，治療前后均行胸腹盆腔CT平掃+增強掃描、心電圖、腫瘤標(biāo)志物等常規(guī)檢查，同時滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①TNM分期為Ⅳ期，至少經(jīng)過二線方案化療后出現(xiàn)病情進(jìn)展，且臨床評估不能耐受兩藥聯(lián)合化療；②經(jīng)CT檢查至少有一個可檢測到的靶病灶(依據(jù)RECIST1.1實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn))；③心、肺、肝、腎等重要臟器功能符合治療要求，臨床評估能耐受治療，能口服治療藥物；④ECOG評分0～2分；⑤預(yù)計生存期>3個月，治療依從性可，取得患者知情同意。

1.2治療方法 在全面仔細(xì)評估病情后，采用阿帕替尼(250 mg每日1次口服，每4周重復(fù)；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103)聯(lián)合替吉奧(40～60 mg每日2次口服，d1～d14，每3周重復(fù)；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100135)方案治療，每完成2周期治療后，按照RECIST1.1實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估療效，同時觀察毒副反應(yīng)情況。療效評價有效者繼續(xù)阿帕替尼聯(lián)合替吉奧維持治療。治療期間若有Ⅲ級及以上毒副反應(yīng)發(fā)生，給予對癥支持處理，若毒副反應(yīng)仍不能緩解，暫停治療或減量為隔日用藥。治療期間每周檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，定期監(jiān)測血壓。

1.3療效及毒副反應(yīng)評估

1.3.1療效評價：連續(xù)治療2周期后參照RECIST1.1實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估療效。①完全緩解(CR)：病灶全部消失且維持4周，無新病灶出現(xiàn)；②部分緩解(PR)：無新病灶被檢出，病灶縮小≥30%，且維持4周；③穩(wěn)定(SD)：非PR或PD標(biāo)準(zhǔn)；④進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新病灶，病灶增大≥20%且病灶直徑總和的絕對值至少增大5 mm?？陀^有效率(ORR)=(PR+CR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(SD+PR+CR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2毒副反應(yīng)：觀察并記錄入組者抗腫瘤治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，毒副反應(yīng)評估參考《常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)》(CTCAE)4.0，毒副反應(yīng)分級范圍為Ⅰ～Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1患者特征 26例ESCC中男15例(57.7%)，女11例(42.3%)；年齡48.2～77.4歲，中位數(shù)年齡63.2歲；腫瘤位置：胸上段4例(15.4%)，胸中段12例(46.2%)，胸下段10例(38.5%)；有手術(shù)史12例(46.2%)，無手術(shù)史14例(53.8%)；腫瘤分化程度：低分化8例(30.8%)，中低分化及中分化各6例(23.1%)，中高分化2例(7.7%)，高分化4例(15.4%)；ECOG評分1分者7例(26.9%)，2分者19例(73.1%)；轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≥2個者18例(69.2%)，<2個者8例(30.8%)；前期均接受二線方案治療，包括吉西他濱聯(lián)合順鉑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑、多西他賽單藥、紫杉醇單藥等，11例(42.3%)接受三線方案治療，6例(23.1%)接受三線以上方案治療；肺轉(zhuǎn)移5例、肝臟轉(zhuǎn)移3例、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例、肺+縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例、肝臟+腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例、肝臟+縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例。

2.2治療后療效評估 阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療2周期后，PR 7例、SD 11例、PD 8例，ORR為26.9%，DCR為69.2%。10例完成6周期聯(lián)合治療后，療效評價有效者繼續(xù)阿帕替尼聯(lián)合替吉奧維持治療，目前無進(jìn)展生存時間(PFS)最長達(dá)11個月，最短為6個月。PFS以腫瘤未出現(xiàn)病情進(jìn)展日期為準(zhǔn)。

2.3毒副反應(yīng) 26例毒副反應(yīng)分級為Ⅰ～Ⅲ級，包括乏力、高血壓、血液學(xué)毒性反應(yīng)、消化道反應(yīng)、手足綜合征、蛋白尿等，經(jīng)對癥處理后，上述不良反應(yīng)均能減輕或緩解，均能繼續(xù)完成治療，無不能耐受的重度毒副反應(yīng)發(fā)生。見表1。

表1 26例食管鱗狀細(xì)胞癌患者予阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療毒副反應(yīng)情況[例(%)]

3 討論

食管癌在發(fā)病早期多無典型臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)癥狀來診時多為中晚期，目前化療仍然是晚期ESCC的重要治療方法之一。多數(shù)晚期ESCC患者經(jīng)歷手術(shù)、放療、化療等治療，體質(zhì)較差，多不能耐受聯(lián)合方案化療，5年生存率不足20%[6]。這部分不能耐受聯(lián)合化療的晚期ESCC患者病情再次進(jìn)展后治療難度較大，臨床亟待尋找新的治療策略與方法。

近年來，隨著靶向、免疫治療在惡性腫瘤治療中發(fā)展，晚期腫瘤的治療進(jìn)入了新時代。靶向治療在部分晚期腫瘤治療中顯示出一定的效果，患者生存期得到延長[7]。研究表明，惡性腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移必須要有血管的“支持”[8-9]。血管內(nèi)皮生長因子是重要的促血管生成因子[10]，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2(VEGFR-2)則是在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮最基本、最重要的作用因子[7]。抑制腫瘤血管生成已經(jīng)成為治療惡性腫瘤的有效策略之一[11]。

阿帕替尼作為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可特異性地與VEGFR-2結(jié)合，具有較強的抗腫瘤作用。臨床研究顯示，阿帕替尼單藥在許多常見腫瘤治療過程中顯示出一定的效果，如治療晚期黑色素瘤的中位PFS為7.5個月[12]，治療肝細(xì)胞癌的中位PFS為4.8個月[13]，治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的中位PFS為3.82個月[14]，治療胃癌的中位PFS為2.8個月[15]。但目前臨床鮮有采用阿帕替尼聯(lián)合化療應(yīng)用于晚期ESCC的研究，為此我們進(jìn)行了本研究。

目前化療仍然是晚期ESCC主要的治療選擇之一[16]。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案是食管癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，亦有采用紫杉醇類+鉑類的化療方案。替吉奧作為一種口服的氟尿嘧啶類藥物，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西組成，替加氟經(jīng)過機體代謝能夠轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶發(fā)揮抗腫瘤作用，替吉奧能延長氟尿嘧啶作用于ESCC的時間，同時亦可減輕患者的消化道毒副反應(yīng)。該藥已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于晚期ESCC治療中[17]。因此，本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案治療二線治療失敗的不能耐受聯(lián)合化療的晚期ESCC，結(jié)果顯示治療2周期后，ORR為26.9%，DCR為69.2%，臨床療效確切；治療相關(guān)毒副反應(yīng)為乏力、高血壓、血液學(xué)毒性反應(yīng)、消化道反應(yīng)、手足綜合征、蛋白尿等，經(jīng)積極治療后均好轉(zhuǎn)，未發(fā)生Ⅳ級毒副反應(yīng)，無因毒副反應(yīng)不能耐受導(dǎo)致停藥者。以上數(shù)據(jù)充分說明，該方案可適用于不能耐受聯(lián)合化療的晚期ESCC患者的姑息治療，具有毒副反應(yīng)不重疊、耐受性好、療效可等優(yōu)點。另外，本研究有10例在完成6周期聯(lián)合治療后，療效評價有效后繼續(xù)阿帕替尼聯(lián)合替吉奧維持治療，PFS最長已達(dá)11個月，最短為6個月。

綜上，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧姑息治療不能耐受聯(lián)合化療的晚期ESCC患者安全性高、效果確切，且給藥方便，適合患者居家治療。當(dāng)然，本研究入組病例數(shù)少，觀察時間偏短，有待今后繼續(xù)收集病例，同時加強對入組病例的隨訪，進(jìn)一步觀察患者長期維持治療的有效性及毒副反應(yīng)，進(jìn)一步豐富、充實、驗證本研究的初步結(jié)論。