任先志，陳雅婷，周 燕，何 金，祝守敏，張孟雁

銀屑病為常見皮膚病，青壯年人群高發(fā)，該病病程長，治愈難度大且復(fù)發(fā)率高；該病的臨床防治一直是研究熱點，對于其發(fā)病機制尚未完全明確，推測可能與遺傳、感染、免疫及內(nèi)分泌紊亂有關(guān)，同時氣候、精神狀態(tài)、藥物等因素也是銀屑病的誘因[1-2]。根據(jù)臨床表現(xiàn)，該病分為關(guān)節(jié)型、紅皮病型、尋常型及膿皰型，其中90%以上銀屑病患者屬于尋常型，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于該病的治療多給予維A酸、免疫抑制劑口服或外用，雖然短期內(nèi)有一定的療效，但不良反應(yīng)發(fā)生率高且病情易反復(fù)[3]。尋常型銀屑病根據(jù)其臨床表現(xiàn)、病因機制可歸為中醫(yī)典籍中“干癬”“松皮癬”及“白疕”的范疇，近現(xiàn)代的醫(yī)家多將銀屑病稱為“白疕”并將其納入《中醫(yī)外科學(xué)》教材，自20世紀70年代提出的“血熱”“血燥”“血瘀”辨證后，迅速成為國內(nèi)中醫(yī)對該病的主流認識，其中以血熱證較常見[4-5]?；谏鲜稣J識本研究采用涼血退銀湯治療尋常型銀屑病進展期患者取得滿意效果，現(xiàn)分析該療法對尋常型銀屑病進展期患者(血熱證)臨床療效、免疫功能、生活質(zhì)量及JAK/STAT信號通路的影響，以探討該療法的治療機制，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年3月—2020年7月重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院收治的尋常型銀屑病進展期(血熱證)96例，根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組，每組48例。對照組男31例，女17例；年齡(41.07±9.18)歲；病程(13.27±2.88)個月。觀察組男30例，女18例；年齡(40.75±9.06)歲；病程(12.93±3.07)個月。2組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2診斷標準

1.2.1診斷標準：①皮損以紅色炎性丘疹、斑丘疹及斑片為主，表面覆蓋白色鱗屑，鱗屑去除后可見一層光亮的薄膜并有點狀出血；②皮疹形態(tài)多樣，有明顯的界限；③皮疹可發(fā)生于體表各處；④皮損在頭皮者毛發(fā)呈束狀；④伴有不同程度的瘙癢；④病程長，復(fù)發(fā)率高。

1.2.2血熱證辨證標準：主證為皮膚瘙癢、干燥、潮紅，表面有鱗屑，鱗屑刮除后出現(xiàn)點狀出血，煩躁易怒；次證為口渴、煩躁、便秘溲黃。舌紅苔白，脈弦數(shù)。主證+次證2項即可確診。

1.3納入與排除標準 ①納入標準：符合銀屑病的相關(guān)診斷標準[6]；符合血熱證的辨證標準[7]；可配合治療；患者知曉本研究，同意參與并簽署知情同意書。②排除標準：同期參與其他研究者；對糠酸莫米松乳膏、卡波三醇軟膏或涼血退銀湯中藥過敏者；妊娠或哺乳期女性。

1.4方法 ①對照組給予糠酸莫米松乳膏(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20050610，規(guī)格：0.1%)適量涂于患處，每日1次；卡波三醇軟膏(重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20113541，規(guī)格：0.005%)適量均勻涂于患處，每日1次。②觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用涼血退銀湯治療，藥物組成：生地、赤芍、制首烏各10 g，土茯苓30 g，半枝蓮、白花蛇舌草各20 g，威靈仙、苦參、白鮮皮、白蒺藜各8 g，青黛3 g，甘草5 g，上述藥物加水500 ml煎煮2次后將藥汁合并，分早晚服用。2組均在治療8周后評價療效。

1.5觀察指標 ①療效評價標準[6]：痊愈：療程結(jié)束后皮損全部消退，銀屑病面積與嚴重性指數(shù)(PASI)下降90%及以上；顯效：皮損大部分消退，PASI較治療前下降60%～89%；有效：皮損部分消退，PASI較治療前下降30%～59%；無效：皮損未見消退，PASI下降不足30%。②中醫(yī)證候評分[8]：對患者血熱證主證與次證分別進行評分，主證根據(jù)嚴重程度分別計0～6分，次證根據(jù)嚴重程度分別計0～3分，總分為主證與次證分數(shù)之和，評分越高病情越嚴重。③PASI：由頭部、上肢、軀干、下肢4部分的面積評分與嚴重程度評分組成，其中面積評分0～6分，嚴重程度評分0～4分，全身總分0～72分[9]。④免疫功能：在治療前后抽取肘靜脈血2 ml，采用賽默飛世爾公司生產(chǎn)的Attune NxT流式細胞儀對T淋巴細胞亞群指標CD3+、CD4+及CD8+水平進行檢測。⑤JAK/STAT信號通路相關(guān)基因表達：在治療前及療程結(jié)束后抽取患者空腹外周靜脈血，分離白細胞后使用美國伯樂公司生產(chǎn)的CFX96型熒光定量PCR儀對JAK/STAT信號通路中的JAK3、STAT3及下游的Bcl-2、p53基因表達情況進行檢測。⑥生活質(zhì)量：采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評價，該量表包括皮膚瘙癢/疼痛程度、因皮膚問題而帶來的心理負擔(dān)、皮膚問題對日常生活、衣著、社交、運動、日常工作、親友關(guān)系、性生活的影響及治療過程對生活的影響共10個項目，每個項目計0～3分，得分越高生活質(zhì)量越差[10]。⑦不良反應(yīng)：記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，并每月復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能。

2 結(jié)果

2.1療效比較 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組尋常型銀屑病進展期患者療效比較[例(%)]

2.2中醫(yī)證候評分、PASI及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)比較 治療后，2組中醫(yī)證候評分、PASI及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組尋常型銀屑病進展期患者治療前后中醫(yī)證候評分、PASI及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)比較分)

2.3T淋巴細胞亞群指標比較 治療后，2組CD3+、CD4+水平均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。治療后，2組CD8+水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組尋常型銀屑病進展期患者治療前后T淋巴細胞亞群指標比較

2.4外周血白細胞JAK/STAT信號通路相關(guān)基因表達比較 治療后，2組JAK3、STAT3及Bcl-2基因表達均較治療前下調(diào)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。治療后，2組p53基因表達較治療前上調(diào)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組尋常型銀屑病進展期患者治療前后外周血白細胞JAK/STAT信號通路相關(guān)基因表達比較

2.5不良反應(yīng)比較 對照組共出現(xiàn)不良反應(yīng)3例(6.25%)，其中瘙癢、干燥、皮膚紅斑各1例；觀察組共出現(xiàn)不良反應(yīng)5例(10.42%)，其中腹瀉2例，瘙癢、干燥、頭暈各1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常。

3 討論

銀屑病為常見的慢性、炎癥性皮膚病，病因復(fù)雜，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于該病尚缺乏不良反應(yīng)小、療效確切的治療方案。隨著阿達木單抗等生物制劑的使用對該病的治療取得了一定進展，但生物制劑價格高昂，有研究顯示使用生物制劑可導(dǎo)致惡性腫瘤及嚴重感染的風(fēng)險增加且部分患者還出現(xiàn)生物制劑抵抗現(xiàn)象[11]。隨著對銀屑病研究的深入，從病理學(xué)角度看尋常型銀屑病有表皮角化過度及角化不全的表現(xiàn)，在病灶部位可見白細胞構(gòu)成的小膿腫，同時在真皮及血管周圍也出現(xiàn)大量的白細胞浸潤，因而認為白細胞參與了該病的發(fā)生發(fā)展過程；張潤田等[12]研究發(fā)現(xiàn)，尋常型銀屑病(血熱證)患者JAK/STAT信號通路有異常活躍的表現(xiàn)，該通路為炎癥反應(yīng)、細胞增殖、細胞凋亡及角質(zhì)形成等細胞內(nèi)信號傳遞的重要通路。因此本研究選擇JAK/STAT信號通路中JAK3、STAT3及下游Bcl-2、p53基因表達情況進行分析，以探討涼血退銀湯治療尋常型銀屑病的作用機制。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)雖無銀屑病一說，但根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)可歸“白疕”“干癬”的范疇。早在隋朝《諸病源候論》中就有“干癬候”“白癬候”等與銀屑病相關(guān)的記載，“白疕”則在明代醫(yī)家王肯堂的《證治準繩》中首次出現(xiàn)，“遍身起風(fēng)疹疥丹之狀……起白疕，名曰蛇虱”。真正將“白疕”作為病名則首次出現(xiàn)在清代醫(yī)家祁坤所著的《外科大成》中提到的“白疕，膚如疹疥，色白而癢”。中醫(yī)對于該病病機的認識也是一個逐漸深入的過程，隋唐時期醫(yī)家多認為該病是因外邪所致，至明清時期則開始認為內(nèi)因在該病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，近現(xiàn)代醫(yī)家普遍認為銀屑病的發(fā)生與外邪客于皮膚或陰血虧虛無法濡養(yǎng)肌膚有直接的關(guān)系，其中血熱毒戀在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用；銀屑病在初起時多因感染風(fēng)濕熱毒之邪或由外來機械刺激損傷皮膚表皮；復(fù)因過食辛辣、葷腥、肥甘，或情緒波動、精神緊張而致心火亢盛，火熱之毒外壅肌膚，使經(jīng)絡(luò)阻隔、氣血凝滯而發(fā)病[13]。上述認識與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認為本病與感染、免疫功能下降、精神心理等因素有關(guān)的觀點一致[14]，因而該病應(yīng)施以清熱涼血、燥濕化痰、消風(fēng)止癢之法。

本研究使用的涼血退銀湯以生地、赤芍為君藥，二者均有清熱涼血，散結(jié)解毒的作用；以土茯苓、白鮮皮與青黛共為臣藥，三者有祛風(fēng)濕、清熱解毒的作用，可增強君藥清熱作用；其余諸藥為佐使藥，白花蛇舌草、半枝蓮有清熱除濕、活血化瘀的作用，可輔助君藥和臣藥之清熱、涼血、活血；白蒺藜、苦參則有殺蟲止癢，祛風(fēng)濕的作用，可改善患者皮膚瘙癢癥狀；制首烏則可養(yǎng)血生津，滋補肝腎，因本病患者多病情遷延難愈易化熱傷陰而致血燥生風(fēng)，因此酌情加以養(yǎng)血之品；甘草可調(diào)和諸藥，諸藥共奏清熱涼血解毒、燥濕祛風(fēng)止癢、養(yǎng)血合營的作用[15-16]。縱觀本方堅持清熱、解毒、燥濕之法，針對患者血熱之證。另外，因銀屑病病程較長，中醫(yī)素有久病必瘀的說法，臨床上若發(fā)現(xiàn)患者有血瘀的表現(xiàn)還可在本方基礎(chǔ)上加用活血化瘀之品而加速血液循環(huán)促進推陳出新，有助于加速皮損的愈合[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率更高，治療后2組中醫(yī)證候評分、PASI及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)均低于治療前，且觀察組低于對照組；可能與常規(guī)外用藥物基礎(chǔ)上加以涼血退銀湯口服可起到協(xié)同效應(yīng)而增強療效，加速改善患者臨床癥狀有關(guān)。

雖然銀屑病的病因尚未完全明確，但免疫因素已被證實在該病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，其中以外周血T淋巴細胞異常較常見。CD3+主要在成熟T淋巴細胞表面表達，起抗原識別的作用；CD4+則為輔助性T淋巴細胞，可協(xié)調(diào)B淋巴細胞，而使其分化產(chǎn)生抗體；CD8+則對T淋巴細胞的增殖起抑制作用，臨床上主要通過檢測CD3+、CD4+、CD8+評價機體免疫功能[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組CD3+、CD4+水平均高于治療前，且觀察組高于對照組，治療后2組CD8+水平低于治療前，且觀察組低于對照組。提示涼血退銀湯可改善患者的免疫功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，涼血退銀湯中土茯苓、制首烏等藥物中的多糖、生物堿等活性成分均具有調(diào)節(jié)免疫的作用，可改善患者的免疫功能[19-20]。為進一步探討涼血退銀湯對銀屑病患者的作用機制，本研究結(jié)果顯示，治療后2組外周血白細胞JAK3、STAT3及Bcl-2基因表達均較治療前下調(diào)，且觀察組低于對照組；治療后2組外周血白細胞p53基因均較治療前上調(diào)，且觀察組高于對照組。提示涼血退銀湯可通過下調(diào)JAK3、STAT3基因表達而阻斷JAK/STAT信號通路活性，并下調(diào)抑凋亡基因Bcl-2、上調(diào)促凋亡基因p53表達而誘導(dǎo)細胞凋亡，達到治療尋常型銀屑病進展期(血熱證)的作用。不良反應(yīng)方面2組均為輕度一過性反應(yīng)，所有患者在對癥處理后繼續(xù)接受治療，未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。

綜上所述，涼血退銀湯可提高尋常型銀屑病進展期(血熱證)患者的療效和生活質(zhì)量，改善免疫功能。其作用機制與阻斷JAK/STAT信號通路活性，并下調(diào)抑凋亡基因Bcl-2、上調(diào)促凋亡基因p53表達有關(guān)。