張 成，渠 蕊，李 蕊，戴園園

小兒癲癇為兒童神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種慢性腦功能障礙性疾病[1]，臨床表現(xiàn)多樣，如治療不及時，神經(jīng)興奮持續(xù)性傳導(dǎo)可能會造成患兒大腦永久性損傷，對患兒正常生長發(fā)育造成嚴(yán)重不良影響[2]。因此，癲癇患兒應(yīng)及時接受有效治療，控制病情發(fā)展[3]。現(xiàn)階段，小兒癲癇治療以藥物控制疾病發(fā)作為主，卡馬西平(CBZ)是治療小兒癲癇常用藥物，通過阻斷細(xì)胞膜上電壓依賴性Na+通道，抑制Na+內(nèi)流入細(xì)胞，降低神經(jīng)元持續(xù)性高頻率放電，從而達(dá)到治療目的[4]，但有文獻(xiàn)報道CBZ單獨使用療效欠佳[5]。托吡酯(TPM)為氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物(AEDs)，通過阻斷Ca2+、Na+內(nèi)流，拮抗紅藻氨酸受體(KARs)亞型，降低神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而起到抗癲癇作用[6-7]。為探索最優(yōu)小兒癲癇治療方案，本文探討TPM聯(lián)合CBZ治療小兒癲癇的效果及對腦電圖參數(shù)、神經(jīng)因子、安全性的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2021年12月我院收治的小兒癲癇78例，根據(jù)治療方法的不同均分為觀察組和對照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：①患兒經(jīng)臨床及相關(guān)檢查確診為小兒癲癇[8]；②初次確診；③無癲癇藥物使用史；④年齡2～15歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患精神障礙性疾病；②肝、腎功能不全；③患自身免疫性疾病。終止標(biāo)準(zhǔn)：患兒轉(zhuǎn)院治療。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2治療方法 對照組給予CBZ(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44023982)每次15 mg/kg早晚餐后30 min口服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予TPM(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020555)分2次早晚餐后口服，首劑量為每日每次0.5 mg/kg，如無不良反應(yīng)，每周增加劑量0.5 mg/kg，目標(biāo)劑量為每日2.0 mg/kg。2組患兒治療3個月后觀察療效。每次復(fù)診時詢問患兒及監(jiān)護(hù)人，患兒服藥后是否發(fā)生少汗或無汗、頭暈、反應(yīng)變慢等不良反應(yīng)，并安排責(zé)任護(hù)士電話或微信隨訪。

1.3觀察指標(biāo) ①治療效果[9]：治療3個月后參照《諸福棠實用兒科學(xué)》小兒癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定療效評定標(biāo)準(zhǔn)。治愈：癲癇發(fā)作頻率較治療前降低>95%；顯效：癲癇發(fā)作頻率較治療前降低75%～95%；有效：癲癇發(fā)作頻率較治療前降低50%～75%；無效：癲癇發(fā)作頻率較治療前未降低或升高，或癲癇發(fā)作頻率較治療前減少<50%?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②腦電圖參數(shù)[10]：于患兒治療后1、3個月，應(yīng)用VEEG視頻腦電圖系統(tǒng)(日本光電工業(yè)株式會社，國械注進(jìn)20152213601)對2組患兒行24 h腦電波動態(tài)監(jiān)測，專職護(hù)士記錄α波減少>0.5 Hz、θ波增加、δ波增加的患兒例數(shù)。③血清生化指標(biāo)：治療前、后3個月，抽取2組患兒清晨空腹上肢靜脈血3 ml，經(jīng)PCM 02離心機(國械注準(zhǔn)20153100062)3000 r/min離心6 min，取上清液，至醫(yī)用冰箱冷藏待檢。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗[11]測定患兒血清神經(jīng)肽Y(NPY)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)水平，檢測試劑盒為上海賽默生物科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)。④不良反應(yīng)：觀察2組患兒治療期間頭暈、體質(zhì)量下降(治療周期內(nèi)體質(zhì)量下降≥5%)、反應(yīng)變慢(治療周期內(nèi)膝跳反射變慢)、皮疹、少汗或無汗等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.12組患兒一般資料比較 2組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組癲癇患兒一般資料比較

2.22組患兒治療效果比較 觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組癲癇患兒治療效果比較[例(%)]

2.32組患兒治療前后腦電圖參數(shù)比較 2組患兒治療后1個月α波減少>0.5 Hz、θ波增加、δ波增加患兒比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后3個月觀察組α波減少>0.5 Hz、θ波增加、δ波增加患兒比例高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組癲癇患兒治療前后腦電圖參數(shù)比較[例(%)]

2.42組患兒治療前后血清神經(jīng)因子比較 2組患兒治療前血清NPY、GFAP、BDNF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后3個月2組血清NPY、GFAP、BDNF水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組癲癇患兒治療前后血清神經(jīng)因子比較

2.52組患兒不良反應(yīng)比較 2組患兒治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組癲癇患兒治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

小兒癲癇發(fā)病率較高，但發(fā)病機制尚未完全明確，病情嚴(yán)重時會導(dǎo)致患兒大腦發(fā)生不可逆損傷，對患兒身心健康十分不利，且會給患兒家庭與社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[12]。因此選擇有效的AEDs，幫助患兒治愈疾病，降低癲癇發(fā)作頻率，避免癲癇發(fā)作時對患兒大腦產(chǎn)生的不可逆損傷是目前臨床神經(jīng)科研究的焦點[13]。CBZ為單純及復(fù)雜性部分癲癇發(fā)作的首選AEDs，TPM為新型AEDs，主要經(jīng)腎代謝，與CBZ合用具有協(xié)同抗癲癇作用。

賈炳坤[14]發(fā)現(xiàn)CBZ聯(lián)合小劑量TPM用于治療小兒癲癇效果顯著，不良反應(yīng)輕微。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后3個月治療總有效率高于對照組，說明CBZ聯(lián)合TPM可以提高小兒癲癇臨床治療效果。分析原因可能為，CBZ為細(xì)胞膜上電壓依賴性Na+通道阻斷劑，可以使細(xì)胞膜上Na+通道暫時性失活，抑制快速動作電位的幅度與傳導(dǎo)，使神經(jīng)元穩(wěn)定性增強；TPM可阻斷L型高電壓依賴性Ca2+通道、阻滯電壓依賴的Na+通道與KARs等，進(jìn)而減少Ca2+、Na+內(nèi)流，避免細(xì)胞內(nèi)Ca2+、Na+濃度過高，進(jìn)而降低神經(jīng)元興奮性，與CBZ聯(lián)合使用，可起到協(xié)同抗癲癇的藥理作用，從而提高臨床治療效果。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后3個月腦電圖參數(shù)變化優(yōu)于對照組，說明CBZ聯(lián)合TPM可以改善患兒腦部異常放電狀況。朱炯炯和樓良潮[15]研究發(fā)現(xiàn)，TPM聯(lián)合用藥可以有效改善癲癇患兒腦電活動。分析原因可能為，癲癇患兒病理特征為大腦異常放電，TPM可通過阻滯電壓門控Ca2+、Na+通道，調(diào)節(jié)KARs亞型，從而使患兒腦部神經(jīng)系統(tǒng)的興奮反應(yīng)程度降低，保護(hù)患兒腦部神經(jīng)系統(tǒng)功能，避免神經(jīng)元過度興奮，并提高其穩(wěn)定性，進(jìn)而達(dá)到改善患兒腦部異常放電的目的。

本研究觀察組治療后3個月血清神經(jīng)因子水平低于對照組，說明CBZ聯(lián)合TPM可以改善癲癇患兒病情。分析原因可能為，血清NPY、GFAP與BDNF水平與患兒病情呈正相關(guān)，而CBZ聯(lián)合TPM治療可協(xié)同增效降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+、Na+濃度，避免神經(jīng)異常過度興奮，可保障神經(jīng)元局部電信號正常產(chǎn)生與傳導(dǎo)，從而避免異常電位對神經(jīng)細(xì)胞造成的損傷，進(jìn)而降低NPY、GFAP與BNNF水平，與張承軍等[16]研究結(jié)果相似。

本研究安全性觀察發(fā)現(xiàn)，治療后3個月2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明CBZ聯(lián)合TPM與單獨使用CBZ治療的安全性相當(dāng)。分析原因可能為，患兒從小劑量開始使用TPM，首劑量為每日每次0.5 mg/kg，如無不良反應(yīng)發(fā)生，則每周增加劑量0.5 mg/kg，直至目標(biāo)劑量每日2.0 mg/kg；又因其在機體內(nèi)主要經(jīng)腎臟清除，與蛋白結(jié)合率低，吸收不受患兒進(jìn)食影響，無須定期監(jiān)測血藥濃度，且其在體內(nèi)的清除能力與患兒年齡無關(guān)，僅與腎臟功能有關(guān)，故當(dāng)患兒腎功能正常時，聯(lián)合用藥與單獨使用CBZ安全性相當(dāng)[17]，與羅云波等[18]研究結(jié)果相符。

綜上，TPM聯(lián)合CBZ治療小兒癲癇可以提高臨床效果，改善患兒腦部異常放電狀況，且安全性與單獨使用CBZ相當(dāng)。但本研究也存在一定局限性，如患兒來源單一，樣本量僅為78例，且臨床隨訪時間短，因此未來還需多中心、大樣本量的長時間隨訪研究進(jìn)一步深入探討。