張鵬飛,布瓊星,衡艷艷,王斐斐
糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)早期主要表現(xiàn)為微量蛋白尿,隨著病情進(jìn)展,可出現(xiàn)不同程度蛋白尿和腎功能損傷,甚至可發(fā)展至終末期腎病[1-2]。臨床上積極預(yù)防和治療早期DN,延緩DN進(jìn)展具有重要意義。血清胱抑素C(CysC)能較好地反映腎小球?yàn)V過率的高低;胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平過高會(huì)導(dǎo)致腎小球肥大甚至硬化從而加重DN病情,故這2個(gè)指標(biāo)可以很好地反映DN病情進(jìn)展[3]。胰激肽原酶(PKK)是臨床常見的治療DN的藥物,為一種人體內(nèi)源性生物酶,能夠激活纖溶酶原,還可改善微循環(huán),消除尿蛋白[4]。近年來,舒洛地特也被用于治療DN,對(duì)DN患者尿蛋白的改善作用較為顯著,且具有較好的抗凝和抗氧化應(yīng)激效果,還能降血脂[5]。因而,本研究采用PKK聯(lián)合舒洛地特治療DN患者,探討其臨床效果及對(duì)腎功能、血脂和血清CysC、IGF-1的影響,以期為DN臨床用藥提供參考。
1.1一般資料 選取2018年4月—2022年3月來我院就診的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的DN 80例,根據(jù)治療方法不同將其分為觀察組和對(duì)照組2組各40例。觀察組男23例,女17例;年齡18~73(43.78±8.49)歲;病程3~8(5.12±1.41)年;DN分期均為Ⅲ期。對(duì)照組男22例,女18例;年齡22~75(44.12±8.37)歲;病程3~7.5(5.33±1.08)年;DN分期均為Ⅲ期。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。
納入標(biāo)準(zhǔn):①符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],且根據(jù)Mogensen分期[7]均為Ⅲ期;②患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥者;②伴神經(jīng)功能異常者;③存在精神疾病或治療依從性較差者;④由其他病因所致蛋白尿者;⑤存在嚴(yán)重感染者;⑥對(duì)本研究使用藥物過敏者。
1.2治療方法 所有患者均給予DN基礎(chǔ)治療。對(duì)照組采用PKK(成都通德藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H19993611,規(guī)格:每片120 U)治療,每次240 U,每日3次,共服用2個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予舒洛地特(意大利ALFA WASSERMANN S.p.A.,國藥準(zhǔn)字HJ20140119,規(guī)格:每25粒250 LSU)治療,每次1粒,每日2次,共服用2個(gè)月。
1.3觀察指標(biāo) ①比較2組治療后臨床效果[8]:臨床癥狀及體征顯著改善,尿蛋白定量減少幅度≥50%,為顯效;臨床癥狀及體征有所改善,尿蛋白定量減少幅度30%~50%,為有效;臨床癥狀及體征無變化或加重,尿蛋白定量減少幅度<30%,為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②比較2組腎功能相關(guān)指標(biāo):2組均于治療前后清晨收集尿液3~5 ml,采用全自動(dòng)尿液分析儀檢測(cè)尿白蛋白排泄率(UAER),并收集清晨8點(diǎn)前排空尿至第2天清晨8點(diǎn)24 h尿液,采用全自動(dòng)尿液分析儀檢測(cè)24 h尿白蛋白定量(24 h UTP)。2組均于治療前后清晨采集空腹靜脈血3 ml,離心分離上層血清,采用博科BK800全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清CysC和β2微球蛋白(β2-MG),采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清IGF-1。③比較2組血脂水平:2組均于治療前后清晨采集空腹靜脈血3 ml,采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。④比較2組腎纖維化指標(biāo):2組均于治療前后清晨采集空腹靜脈血3 ml,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平。⑤比較2組不良反應(yīng):記錄比較2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。
2.1臨床效果比較 治療后,總有效率觀察組為95.0%高于對(duì)照組77.5%(P<0.05),見表1。
表1 2組DN治療后臨床效果比較[例(%)]
2.2腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前,2組腎功能相關(guān)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,UAER、24 h UTP和血清β2-MG、CysC、IGF-1水平2組均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。
表2 2組DN治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較
2.3血脂水平比較 治療前,2組血脂水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,TG和LDL-C 2組均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。
表3 2組DN治療前后血脂水平比較
2.4腎纖維化指標(biāo)比較 治療前,2組腎纖維化指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,血清CTGF、AngⅡ和TGF-β1水平2組均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。
表4 2組DN治療前后腎纖維化指標(biāo)比較
2.5不良反應(yīng)比較 治療期間,觀察組發(fā)生惡心、嘔吐2例,皮膚瘙癢和嗜睡各1例,總不良反應(yīng)發(fā)生率10.0%;對(duì)照組發(fā)生惡心、嘔吐和皮膚瘙癢、嗜睡各1例,總不良反應(yīng)發(fā)生率7.5%。2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
DN是慢性腎臟病變的一種重要類型,常需在發(fā)現(xiàn)的早期進(jìn)行治療,以減緩其進(jìn)展[9]。PKK能降解激肽原,參與擴(kuò)張血管等機(jī)體活動(dòng)。有研究表明其可以改善糖尿病患者肢體麻木等情況[10]。舒洛地特具有抗凝、纖維溶解和抗血栓等作用,調(diào)節(jié)腎小球通透性,并可以較好地與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合來保護(hù)血管內(nèi)皮[11]。本研究結(jié)果顯示,治療后,總有效率觀察組為95.0%高于對(duì)照組77.5%。說明PKK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN更有效。有文獻(xiàn)報(bào)道,PKK聯(lián)合舒洛地特能夠改善DN患者血管壁電荷水平,減少腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度,增加腎小球血液供應(yīng)量,消除蛋白尿,緩解臨床癥狀[12]。
臨床上以UAER測(cè)定值來判斷糖尿病患者腎損傷程度并以此作為臨床DN分期的依據(jù),24 h UTP能反映DN患者腎小球?yàn)V過率情況[13-14]。β2-MG是有核細(xì)胞的固有成分,血液中β2-MG主要由細(xì)胞代謝脫落,在體內(nèi)不結(jié)合蛋白單獨(dú)存在,和CysC一樣不受年齡和性別等因素影響,是反映腎功能的重要血清學(xué)指標(biāo)[15]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組UAER、24 h UTP和血清β2-MG水平低于對(duì)照組。說明PKK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN患者更能改善腎功能。有文獻(xiàn)報(bào)道,PKK聯(lián)合舒洛地特能夠改善DN患者高凝狀態(tài),減少蛋白尿,抑制炎性作用,調(diào)節(jié)腎小球通透性,使腎小球?yàn)V過率升高,緩解腎損傷[16],與本研究結(jié)果基本一致。
有研究報(bào)道,血清CysC和IGF-1與DN病情進(jìn)展有一定關(guān)系。CysC屬于內(nèi)源性胱氨酸蛋白酶抑制劑,是經(jīng)腎小球代謝的一種小分子蛋白質(zhì),生成速率恒定,不受年齡、體質(zhì)量指數(shù)、炎癥和藥物影響,與肌酐相比,其敏感度和特異度較高,可以較好地反映腎小球?yàn)V過率[17]。IGF-1屬于多肽,參與調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖動(dòng)態(tài)平衡,還可抑制一氧化氮合成酶,降低腎小球動(dòng)脈阻力,促進(jìn)DN的發(fā)展[18]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組血清CysC和IGF-1水平低于對(duì)照組。說明PKK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN更能改善患者血清CysC和IGF-1水平。分析其原因?yàn)镻KK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN更能夠保護(hù)腎小球?yàn)V過屏障,發(fā)揮腎功能保護(hù)作用,因而能改善血清CysC和IGF-1水平[19]。
DN患者因糖代謝紊亂,血脂水平受到影響,加之各種炎性介質(zhì)釋放,可導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化。TGF-β1與腎纖維化相關(guān),而CTGF介導(dǎo)TGF-β1致纖維化作用,故TGF-β1和CTGF能反映DN患者腎纖維化嚴(yán)重程度[20]。本研究結(jié)果顯示,治療后,2組TG、LDL-C及血清CTGF、AngⅡ、TGF-β1水平均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組。提示PKK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN更能夠改善患者血脂及腎纖維化情況。分析其原因?yàn)槭媛宓靥乜梢种艱N患者TGF-β1表達(dá),與PKK聯(lián)合能夠改善DN患者微循環(huán),調(diào)節(jié)其脂質(zhì)代謝及腎臟血液狀態(tài),從而改善DN患者血脂及腎纖維化狀態(tài)[21]。本研究結(jié)果還顯示,治療期間,2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明PKK聯(lián)合舒洛地特治療DN不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率,安全性較好。
綜上所述,PKK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN患者效果好,能改善腎功能和血脂水平,延緩腎纖維化進(jìn)展,且安全性好。