丁莉燕 蓋美華 富燕萍

浙江省人民醫(yī)院康復中心 浙江省人民醫(yī)院康復醫(yī)學科 杭州醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院，浙江杭州 310014

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）已成為導致人類死亡的第3 位疾病，而慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是導致急性呼吸衰竭最常見的原因，也是導致COPD患者入住重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）的主要原因[1]。研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者體內(nèi)存在慢性氧化應(yīng)激，不僅可直接損傷肺部組織，且通過間接激活肺部炎癥因子的釋放，導致氧化/抗氧化失衡使肺實質(zhì)細胞凋亡增多，最終加重肺部損傷[2,3]。褪黑素（melatonin，Mel）是體內(nèi)存在的一種高效的內(nèi)源性自由基清除劑和細胞氧化還原狀態(tài)的強效調(diào)節(jié)因子，其代謝產(chǎn)物6-羥基硫酸褪黑素（6-sulphatoxymelatonin，6-SMT）具有強大的抗氧化應(yīng)激能力[4]。Mel 的分泌與光照息息相關(guān)，呈現(xiàn)出“晝低夜高”的特點，然而對入住ICU 的AECOPD 患者而言，ICU 實行的24h 不間斷光照會破壞Mel 的晝夜節(jié)律變化和正常分泌，從而影響治療效果[5]?；诖死碚?，本研究選取96 例入住ICU 的AECOPD患者為研究對象，分別實施不同的光照方式，旨在探討不同光照方式對此類患者血清Mel 水平及近期預(yù)后的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月至2020 年12 月浙江省人民醫(yī)院收治的96 例AECOPD 患者為研究對象。納入標準：①年齡＞18 歲；②符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[6]中關(guān)于COPD 的診斷標準，并符合入住ICU 指征：a.出現(xiàn)嚴重的呼吸困難，且對初始急診治療效果不佳；b.出現(xiàn)意識障礙，如精神錯亂、嗜睡、昏迷等；c.血流動力學不穩(wěn)定，需要血管活性藥物支持；d.給予氧療或無創(chuàng)機械通氣支持仍出現(xiàn)進行性加重的低氧血癥和（或）高碳酸血癥，或需要有創(chuàng)機械通氣；③入住ICU 時間＞10d。排除標準：①既往有意識障礙者；②合并嚴重的心肝腎疾病者；③因病情進展需要聯(lián)合使用靜脈-靜脈體外膜肺氧合支持者。剔除標準：①入住ICU 后72h 內(nèi)死亡者；②研究過程中自動退出者；③治療過程中拒絕積極治療者。本研究經(jīng)浙江省人民醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：2019KY260），所有參與者均由授權(quán)人簽署知情同意書。納入患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組（n=46）和觀察組（n=50），兩組患者的年齡、性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、既往史、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）及通氣方式比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

1.2 研究方法

所有患者均按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[6]給予AECOPD 相關(guān)治療，對照組患者給予24h 持續(xù)光照，觀察組患者采用間斷光照方式，即所有患者均入住單間，配有單獨光照開關(guān)，每日8:00 至20:00 開啟光照，20:00 至次日8:00關(guān)閉光照，僅在需要進行治療或搶救操作等情況時開啟光照，并為患者佩戴黑色眼罩，以大小合適、松緊度不影響眼球活動為宜，每日更換新眼罩，連續(xù)觀察10d。

1.3 觀察指標

①血清Mel 及尿6-SMT：分別在入院當天、入院后第5 天和第10 天的早晨7:00 和晚上22:00 抽取靜脈血3ml 并留取尿液5ml，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清Mel 及尿6-SMT 水平，操作步驟嚴格按照說明書進行，試劑盒均由CUSABIO 提供。②臨床相關(guān)指標：包括撤機成功率、ICU 停留時間、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）發(fā)生率和28d 病死率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；分類資料采用樣本量及構(gòu)成率[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 生存分析比較兩組患者的住院28d 生存率。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的血清Mel 及尿6-SMT 水平變化

觀察組患者7:00和22:00的血清Mel及尿6-SMT水平均呈現(xiàn)升高趨勢，且入院后第5 天和第10 天上述指標均顯著高于同期對照組（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組患者的血清Mel 及尿6-SMT 水平變化

2.2 兩組患者的臨床相關(guān)指標比較

觀察組患者的撤機成功率顯著高于對照組，ICU停留時間顯著短于對照組，MODS 發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的臨床相關(guān)指標比較

2.3 兩組患者住院28 d 的生存率比較

觀察組患者住院28d 的生存率略高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（84.0% vs 73.9%，χ2=0.390，P=0.532），見圖2。

圖2 兩組患者住院28 d 的生存率比較

3 討論

Mel 是一種由松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，與人類晝夜節(jié)律生物鐘同步運行，具有晝低夜高的分泌規(guī)律。研究表明Mel 除具有傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)生理節(jié)律作用外，還具有其他廣泛而重要的生理藥理功能[7-9]。Mel 是一種非酶類抗氧化物質(zhì)，其代謝產(chǎn)物尿6-SMT的抗氧化應(yīng)激能力是維生素E 的2 倍、谷胱甘肽的5 倍[10]。6-SMT 主要通過以下機制發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用[11-13]：①自身化學結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，其吲哚環(huán)上的5-甲氧基極大地增強其捕獲自由基的能力且使其結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，不易發(fā)生自氧化；②作為自由基清除劑可直接中和自由基，但需要較高的濃度才能發(fā)揮作用；③可增強其他抗氧化酶活力發(fā)揮間接抗氧化應(yīng)激作用；④通過鈣調(diào)蛋白抑制體內(nèi)一氧化氮氧合酶的活性，對損傷和炎性反應(yīng)有拮抗作用。研究表明氧化應(yīng)激反應(yīng)在COPD 的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色，且氧化應(yīng)激與氣道炎性反應(yīng)相互作用，最終加重COPD[14]。

吳丹等[15]將42 例處于穩(wěn)定期的中重度COPD 患者分為安慰劑組和Mel 組，Mel 組患者接受3mg/d的Mel 治療，療程為3 個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Mel 組患者的血清炎癥因子水平顯著下降，同時患者呼吸困難評分明顯改善，認為Mel 能夠降低中重度COPD 患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)水平，具有一定的治療價值，提示提高COPD 患者體內(nèi)的Mel 水平能夠抑制體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，改善預(yù)后。

因監(jiān)測病情和治療需要，目前大多數(shù)ICU 仍然是24h 不間斷光照模式。而這種長時間光照顯然不符合人體正常的生物鐘，對Mel 的分泌會產(chǎn)生不利影響。本研究選擇入住ICU 的AECOPD 患者為研究對象，觀察組患者實施夜間關(guān)閉光照并佩戴眼罩的方法來減少光照時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者的血清Mel 和其代謝產(chǎn)物尿6-SMT 水平無論是在早晨7 點還是晚上22 點均明顯升高，說明間斷光照的方式更加符合生理睡眠和人體生物鐘，對Mel的分泌影響較小，可使其保持相對較高的分泌水平，提高機體抗氧化應(yīng)激的能力。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者的撤機成功率明顯高于對照組，ICU 停留時間明顯短于對照組，MODS 發(fā)生率明顯低于對照組，提示觀察組患者獲得更好的治療效果。但兩組患者住院28d 的病死率比較差異無統(tǒng)計學意義，可能需要擴大樣本量來進一步證實其對近期預(yù)后的影響。

本研究尚存在不足之處，僅探討了不同光照方式對Mel 分泌的影響，未進一步探討具體的發(fā)生機制；僅觀察了不同光照方式對AECOPD 患者近期預(yù)后的影響，尚缺乏更長時間的預(yù)后追蹤，需在后續(xù)研究中進一步完善。

綜上所述，對AECOPD 患者實施間斷光照能夠明顯提高患者的體內(nèi)Mel 及其代謝產(chǎn)物水平，改善近期預(yù)后，值得在臨床中推廣應(yīng)用。