楊蕊旭，范建高

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，主要包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，其中HCC占75%～85%[1,2]。2020年，全球新發(fā)PLC病例為905677例(居惡性腫瘤的第6位)，死亡830180例(居惡性腫瘤的第3位)[3, 4]。如何有效降低HCC的疾病負(fù)擔(dān)是全球亟待解決的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。近年來(lái)，乙肝疫苗接種率的提高和抗病毒藥物對(duì)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的有效抑制，以及治療丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的直接抗病毒藥物(direct antiviral drugs，DAAs)的應(yīng)用，使得慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)和慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)的疾病負(fù)擔(dān)得到了有效控制，慢性病毒性肝炎相關(guān)HCC患者已不再增多。然而，2017年全球PLC相關(guān)死亡人數(shù)較2012年增加了16%，主要原因是非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)相關(guān)HCC死亡人數(shù)每年增加1.4%。NAFLD是目前全球HCC患者上升速度最快的病因[5,6]。本文綜述了NAFLD相關(guān)HCC的流行病學(xué)現(xiàn)狀及其篩查和防治策略。

1 發(fā)病率和流行趨勢(shì)

NAFLD的疾病譜包括非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關(guān)肝硬化。在影像學(xué)證實(shí)的NAFLD群體中NASH可能占15%～30%，而在肝活檢證實(shí)的NAFLD患者中NASH占比通常都大于50%[7,8]。NAFLD患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)主要取決于基線時(shí)有無(wú)NASH及其肝纖維化的程度。NAFL患者HCC發(fā)病率極低，而NAFLD肝硬化患者HCC發(fā)病率則高達(dá)10～15人/1000人年[9-12]。NAFLD肝硬化與酒精性肝硬化患者HCC發(fā)病率相似，但低于活動(dòng)性丙型肝炎肝硬化[10]。隊(duì)列隨訪報(bào)告顯示無(wú)肝硬化的NAFL/NASH患者HCC發(fā)生率很低。在一項(xiàng)基于25萬(wàn)名美國(guó)退伍軍人的研究中，NAFLD患者HCC發(fā)病率低至0.08/1000人年[12]；在丹麥的住院NAFLD患者隊(duì)列研究中，HCC發(fā)病率為0.36/1000人年[13]；日本的一項(xiàng)超聲診斷的6506例NAFLD患者HCC發(fā)病率為0.43/1000人年[14]；在美國(guó)奧姆斯特德縣診斷為NAFLD的居民中HCC發(fā)病率為0.62/1000人年[15]。薈萃分析顯示，NAFLD患者HCC發(fā)病率為0.44 /1000 人年(0.29～0.66)[7]。在這些研究中，由于沒(méi)有進(jìn)行肝活檢或無(wú)創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)，NAFL或NASH的嚴(yán)重程度和纖維化階段都不明確。

近20年來(lái)，無(wú)論慢性肝病病因譜如何變化，全球大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)HCC發(fā)病率都在不斷升高。HCC是美國(guó)2012～2017年男性和女性發(fā)病率及死亡率增幅最大的惡性腫瘤。在DAA廣泛用于治療慢性丙型肝炎(CHC)之前，NAFLD、酒精性肝病和CHC相關(guān)HCC發(fā)病率呈直線上升。在美國(guó)肝移植注冊(cè)者和接受者中，NAFLD相關(guān)HCC的占比在過(guò)去的20年逐步增加，到2017年高達(dá)18%[16]。每年列入肝移植的NAFLD相關(guān)HCC新發(fā)患者數(shù)量從2003年的0.05/100000增加到2015年的0.81/100000[17]。來(lái)自亞洲的數(shù)據(jù)提示NAFLD患者的肝病負(fù)擔(dān)和肝硬化亦不斷增多，但鮮見(jiàn)我國(guó)NAFLD相關(guān)HCC的流行病學(xué)數(shù)據(jù)[18,19]。

基于肥胖和糖尿病的發(fā)病趨勢(shì)，有人采用動(dòng)態(tài)Markov模型預(yù)測(cè)美國(guó)NAFLD相關(guān)HCC年發(fā)病人數(shù)將從2015年的5160例增加到2030年的12240例，增長(zhǎng)幅度達(dá)137%[20]。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)模型預(yù)測(cè)中國(guó)、日本、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)等其他國(guó)家NAFLD相關(guān)HCC患者數(shù)量自2016～2030年也將顯著增加(增幅為47%～130%)[21]。NAFLD的嚴(yán)重類(lèi)型NASH是目前全球范圍內(nèi)上升速度最快的引起HCC的病因，2030年全球NASH相關(guān)HCC發(fā)病率將比2015年增加150%左右。隨著HBV和HCV相關(guān)HCC占比的下降，預(yù)計(jì)到2030年NAFLD相關(guān)HCC將不可避免地成為全球許多國(guó)家HCC的主要病因。

2 臨床特征和危險(xiǎn)因素

盡管臨床上大多數(shù)HCC都發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，但部分沒(méi)有肝硬化的慢性肝病患者也會(huì)發(fā)生HCC。來(lái)自美國(guó)多中心的研究報(bào)道，在2000年～2014年期間12%(605/5144)HCC發(fā)生在沒(méi)有肝硬化的慢性肝病患者，而在NAFLD中非肝硬化HCC比例大于肝硬化相關(guān)HCC(26.3%對(duì)13.4%)，NAFLD是非肝硬化HCC患者最常見(jiàn)的病因[22]。在NASH相關(guān)HCC患者中，沒(méi)有肝硬化的比例高達(dá)20%～50%，而在CHC等其他慢性肝病患者中該比例小于10%[6]。NAFLD相關(guān)HCC患者就診時(shí)年齡至少比其他原因HCC患者大5～10歲，好發(fā)于65歲以上老年人，常合并代謝性心血管疾病，并且HCC往往在更晚期才確診。在調(diào)整HCC分期、肝纖維化分期、年齡和潛在共病條件后，NAFLD相關(guān)HCC是否比其他病因相關(guān)HCC更嚴(yán)重仍有待確定[23,24]。

男性、高齡、西班牙裔種族、吸煙、飲酒、肝硬化等是各種慢性肝病患者發(fā)生HCC的共同危險(xiǎn)因素。對(duì)于NAFLD患者而言，吸煙、少量飲酒、肝纖維化等均是HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其中肝纖維化分期是NAFLD患者總體生存期和HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最為顯著的預(yù)測(cè)因素[6]。NAFLD患者HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著肝纖維化進(jìn)展特別是肝硬化的發(fā)生和失代償而不斷增高。NAFLD患者肝病結(jié)局及全因死亡率都隨著肝纖維化程度的加重而不斷增高。

眾所周知，胰島素抵抗和代謝功能障礙是NAFLD的重要發(fā)病機(jī)制。2020年國(guó)際專(zhuān)家小組提出將NAFLD更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病(metabolic dysfunction associated fatty liver disease，MAFLD)[25,26]。超重或肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征是NAFLD及其相關(guān)HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。雖然肥胖會(huì)增加許多癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但肥胖與HCC的聯(lián)系最為密切[24]。近期有研究報(bào)道，即使是在不曾經(jīng)歷過(guò)肥胖階段的瘦人NAFLD，仍有發(fā)展HCC以及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[27]。在這些患者，盡管體質(zhì)指數(shù)正常但可能存在腹型肥胖、肌少癥性肥胖。與其他病因?qū)е碌母斡不啾龋?型糖尿病與NASH肝硬化患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。在NAFLD和糖尿病患者中，有效的血糖控制與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[28]，可以降低HCC風(fēng)險(xiǎn)的藥物包括二甲雙胍、阿司匹林和他汀類(lèi)藥物[28-31]，而磺脲類(lèi)藥物和胰島素的使用則可能增加HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[31]。在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，肝細(xì)胞脂肪變的相關(guān)脂毒性、氧化應(yīng)激、代謝性炎癥、腸道菌群紊亂和免疫監(jiān)控功能受損、膽汁酸異常等都可誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生癌變[32,33]。這些因素可以解釋在無(wú)肝硬化的情況下NAFLD與HCC之間的內(nèi)在聯(lián)系[34]。

PNPLA3、TM6SF2、GCKR和MBOAT等基因突變體的遺傳多態(tài)性與NAFLD、NASH及其相關(guān)肝硬化和HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加都密切相關(guān)，而HSD17B13等基因多態(tài)性則與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[35,36]。事實(shí)上，這些易感基因的遺傳變異與NAFLD、酒精性肝病、CHC等多種肝病患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，目前尚不清楚對(duì)NAFLD來(lái)說(shuō)這些變異增加癌變的風(fēng)險(xiǎn)是否高于其他肝病，或者是否還存在其他基因與環(huán)境之間的相互作用。遺傳多態(tài)性改變僅占HCC風(fēng)險(xiǎn)的一小部分，將遺傳變異或多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素結(jié)合到風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中，有可能會(huì)改善其預(yù)測(cè)效能。

3 篩查、監(jiān)測(cè)和防治對(duì)策

當(dāng)存在潛在的治療方法時(shí)，對(duì)高危人群進(jìn)行有效篩查可以為HCC早期診斷提供機(jī)會(huì)[37]。但與其他慢性肝病相比，受NAFLD患者肝硬化前期肝病相關(guān)的臨床表現(xiàn)、龐大的NAFLD患者人群和NAFLD篩查方法的限制，篩查NAFLD患者HCC面臨更大的挑戰(zhàn)。風(fēng)險(xiǎn)分層和基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)有可能克服這些問(wèn)題，提高NAFLD患者HCC篩查的準(zhǔn)確性，可能降低HCC的高死亡率?，F(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外的各種相關(guān)指南都推薦對(duì)于NAFLD肝硬化患者篩查HCC，但在臨床上約30%～50%NAFLD相關(guān)HCC發(fā)生在沒(méi)有肝硬化的患者。如何在基數(shù)巨大的肝硬化前期NAFLD患者中有效篩查HCC高風(fēng)險(xiǎn)人群的困難很大。目前，國(guó)際上還缺乏有效的策略能將多種危險(xiǎn)因素和肝纖維化分期評(píng)估結(jié)合到HCC風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器中以評(píng)估NAFLD患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。由于檢測(cè)手段的多樣性(如甲胎蛋白、CT、磁共振或超聲造影等)，且不同檢測(cè)策略的成本和效率差異較大[38,39]，采用具有NAFLD特異性的HCC危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子對(duì)伴或不伴肝硬化的NAFLD患者進(jìn)行HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，將有助于對(duì)NAFLD患者HCC的風(fēng)險(xiǎn)分層，并針對(duì)不同的HCC風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別制定合理且有成本效益的篩查和個(gè)體化的監(jiān)測(cè)策略[38]。此外，并存的NASH是肝活檢證實(shí)的CHB患者隨訪過(guò)程中HCC發(fā)生率增加和肝移植需求增高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，對(duì)于合并NAFLD的CHB患者應(yīng)加強(qiáng)體質(zhì)量和代謝紊亂的控制，從而減少HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[40,41]。

由于無(wú)肝硬化的NAFLD患者HCC發(fā)病率較低(每年小于<1.5%)，而NAFLD人口基數(shù)又很大，美國(guó)肝臟研究協(xié)會(huì)(American Association For The Study Of Liver Diseases，AASLD)僅推薦在NAFLD肝硬化患者中進(jìn)行HCC的篩查[42]。歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of the Liver，EASL)推薦在NAFLD肝硬化患者中進(jìn)行HCC的篩查，同時(shí)也建議在肝纖維化3期(包括彈性成像等無(wú)創(chuàng)方法提示的進(jìn)展期纖維化)患者中進(jìn)行HCC的篩查[43]。在2020年，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American Gastroenterological Association, AGA)臨床實(shí)踐指南更新委員會(huì)委托Rohit Loomba et al 4位教授對(duì)NAFLD患者HCC風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行循證回顧，就NAFLD患者HCC風(fēng)險(xiǎn)、篩查和干預(yù)等幾個(gè)關(guān)鍵臨床問(wèn)題提供了8條具體的推薦意見(jiàn)：(1)所有NAFLD導(dǎo)致的肝硬化患者都應(yīng)該篩查HCC；(2)肝臟彈性值和肝纖維化4項(xiàng)(FIB-4)等無(wú)創(chuàng)纖維化評(píng)估指標(biāo)都提示進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的NAFLD患者，應(yīng)該考慮進(jìn)行HCC篩查；(3)無(wú)進(jìn)展期肝纖維化的NAFLD/NASH患者不常規(guī)推薦行HCC篩查；(4)對(duì)于NAFLD相關(guān)肝硬化患者通過(guò)超聲篩查HCC時(shí)，應(yīng)記錄超聲評(píng)估肝臟結(jié)節(jié)樣病變的質(zhì)量；(5)當(dāng)由于肥胖、脂肪肝等原因?qū)е鲁暫Y查肝臟結(jié)節(jié)的質(zhì)量不佳時(shí)，推薦通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像增強(qiáng)掃描監(jiān)測(cè)HCC，同時(shí)可以檢查血清甲胎蛋白；(6)NAFLD相關(guān)肝硬化患者應(yīng)該及時(shí)戒煙并限制飲酒或戒酒；(7)有HCC風(fēng)險(xiǎn)的NAFLD并進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化患者，需要通過(guò)調(diào)整生活方式和藥物治療來(lái)優(yōu)化糖尿病和血脂異常的管理；(8)有HCC風(fēng)險(xiǎn)的NAFLD并肝纖維化肝硬化患者，需要通過(guò)改變生活方式、減肥藥物或內(nèi)窺鏡或外科手術(shù)減肥來(lái)控制體質(zhì)量[44]。

總之，NAFLD特別是NASH，現(xiàn)已成為HCC越來(lái)越常見(jiàn)的病因。當(dāng)前，需要優(yōu)化NAFLD患者HCC篩查策略。通過(guò)具有NAFLD特異性的HCC危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子對(duì)伴或不伴肝硬化的NAFLD患者進(jìn)行HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)將有助于NAFLD患者HCC的風(fēng)險(xiǎn)分層，并針對(duì)不同HCC風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別制定合理且有成本效益的檢測(cè)策略。對(duì)于HCC高危人群，特別是合并CHB的NAFLD患者，應(yīng)加強(qiáng)體質(zhì)量和糖脂代謝紊亂的控制，并重視通過(guò)改變生活方式甚至代謝手術(shù)減肥，以及應(yīng)用二甲雙胍、他汀類(lèi)、阿斯匹林等藥物防治NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生[45]。