謝亞青，毛忠南，張曉凌，王瑞瑞

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

腦卒中已成為當(dāng)今世界致殘率、致死率最高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一［1］。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，吞咽障礙作為腦卒中后常見并發(fā)癥，其發(fā)生率高達(dá)45.06%［2］。同時(shí)還會(huì)誘發(fā)誤吸性肺炎、窒息、營(yíng)養(yǎng)不良、脫水及心理障礙等一系列并發(fā)癥，這些并發(fā)癥進(jìn)一步加重吞咽困難［3］，大大延長(zhǎng)患者的恢復(fù)期，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。

臨床中對(duì)吞咽障礙治療方式眾多，針刺作為一種中醫(yī)特色治療被廣泛運(yùn)用，且療效顯著［4－6］，但仍缺乏有效證據(jù)證明其作用機(jī)制。有研究表明［7］，線粒體分裂機(jī)制的激活足以誘導(dǎo)骨骼肌萎縮。筆者通過文獻(xiàn)搜索發(fā)現(xiàn)，針刺可誘發(fā)線粒體蛋白表達(dá)，促進(jìn)萎縮的骨骼肌恢復(fù)功能，提高臨床治療效率。故筆者通過尋找肌肉與線粒體的機(jī)制聯(lián)系試圖佐證針刺對(duì)肌肉功能的影響。

1 二腹肌與吞咽啟動(dòng)的相關(guān)影響

吞咽是指人體從外周攝入的食物歷經(jīng)口－咽部－食管－胃的整體過程［8］。較好的吞咽需完整誘發(fā)吞咽啟動(dòng)，舌骨與喉的位移起到啟動(dòng)吞咽的重要力學(xué)作用。解剖學(xué)可知上抬前旋舌骨及喉最主要的肌群為舌骨上肌群，附著于下頜骨及舌骨體上的二腹肌前腹收縮時(shí)可以充分上提舌骨及舌根，而舌根上提與吞咽啟動(dòng)密切相關(guān)，所以推論二腹肌前腹收縮可有效啟動(dòng)吞咽。有研究表明［9］，刺激下頜舌骨肌、頦舌骨肌、甲杓肌、膈肌和食管括約肌對(duì)其吞咽肌電幅值有顯著影響。

2 針刺在吞咽障礙治療中的優(yōu)勢(shì)和局限性

2.1 優(yōu)勢(shì)

王文豪等［10］提出針灸治療卒中后吞咽障礙方法多樣，可以有效改善患者吞咽功能、心理狀態(tài)及生活質(zhì)量。以舌針、頭針等為代表的微針系統(tǒng)特色針法臨床運(yùn)用日益廣泛，豐富了腦卒中后吞咽障礙針灸治療體系。唐強(qiáng)等［11］指出針刺在治療該病方面有著顯著療效，其操作便捷，方法多樣，且安全無副作用，與西醫(yī)治療相比有著明顯的治療優(yōu)勢(shì)，已成為治療腦卒中后患者吞咽困難的首要選擇。韓冰等［12］指出針刺療法在治療腦卒中后吞咽障礙中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，尤其在腦卒中恢復(fù)期，及時(shí)正確的針刺干預(yù)，可有效地減少腦卒中后遺癥帶來的痛苦，促進(jìn)患者機(jī)體功能的恢復(fù)，從而獲得更好的康復(fù)效果。ZHONG L等［13］指出針灸是治療卒中后吞咽障礙的有效治療方式。GAO等［14］提出頸針可有效改善患者吞咽困難。

2.2 局限性

付愛慧等［15］提出針灸治療腦卒中后假性球麻痹吞咽障礙仍然缺少現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論機(jī)制來解釋、闡述或證明，還需大量臨床數(shù)據(jù)支持。肖瀟等［16］指出，腦卒中后吞咽障礙缺乏統(tǒng)一的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)吞咽功能的評(píng)估，臨床研究多采用洼田飲水試驗(yàn)、藤島一郎吞咽療效評(píng)價(jià)、標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評(píng)價(jià)量表（SSA）、洼田吞咽能力評(píng)定法等多種評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，未形成統(tǒng)一的診療、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，研究者選擇時(shí)主觀性較強(qiáng)，無法對(duì)各種針刺療法的療效進(jìn)行較為客觀的評(píng)價(jià)；影響針刺療效的因素較多，如針刺手法、針刺深度、針刺方向、留針時(shí)間、針刺頻次等，目前尚無規(guī)范化治療方案來指導(dǎo)臨床，不利于普及和推廣。王歡等［17］指出國(guó)內(nèi)對(duì)于針刺治療措施缺少規(guī)范性等問題使得針灸在臨床上難以進(jìn)行精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)量化分析。

3 “針刺-肌肉-線粒體”機(jī)制認(rèn)識(shí)

3.1 “針刺-二腹肌前腹”聯(lián)系

廉泉作為被高頻率使用治療吞咽障礙的穴位之一，位于舌骨上方，左右頦舌骨肌之間，靠近甲狀舌骨肌，深部為會(huì)厭，下方為喉門。淺層分布有頸橫神經(jīng)、面神經(jīng)頸支，深層分布有舌下神經(jīng)分支、三叉神經(jīng)分支、迷走神經(jīng)分支的喉上神經(jīng)。針刺廉泉由淺入深，穿過皮膚、皮下組織、二腹肌、下頜舌骨肌、口膈、頦舌骨肌。針刺該穴位可激活相對(duì)應(yīng)麻痹的咽部肌群，促進(jìn)咽部肌肉運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)［18］。

針刺治療卒中后吞咽障礙在臨床中應(yīng)用廣泛［17］。有學(xué)者證實(shí)吞咽動(dòng)作的完成與咽部肌群的活動(dòng)密切相關(guān)［19］。陸軍偉等［20］通過檢索1998—2007年期間針灸治療腦卒中后吞咽障礙的相關(guān)文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示廉泉是使用頻率最高的穴位之一。

3.2 Drp1、Opa1蛋白與線粒體的聯(lián)系

線粒體融合有兩個(gè)過程：線粒體內(nèi)膜、外膜的融合。哺乳動(dòng)物有兩種線粒體融合蛋白的亞型：線粒體融合蛋白1（mitofusin 1，Mfn1）和線粒體融合蛋白2（mitofusin 2，Mfn2），線粒體的融合過程由多個(gè)膜錨定的動(dòng)力蛋白起作用，Mfn1和Mfn2介導(dǎo)線粒體外膜的融合［21］，視神經(jīng)萎縮蛋白（optic atrophy 1，Opa1）主要參與介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜融合［22］。GARCIA I 等［23］提出視神經(jīng)萎縮蛋白（Opa1）是一種定位于線粒體內(nèi)膜的動(dòng)力素樣GTP 酶，在內(nèi)膜融合和嵴維持中起關(guān)鍵作用。MALONEY D M 等［24］指出Opa1 在線粒體健康中起著關(guān)鍵作用，突變會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體功能障礙。WANG R 等［25］指出Opa1 是動(dòng)力蛋白超家族的一個(gè)大的GTP 酶，它介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜的融合，調(diào)節(jié)嵴的形態(tài)，維持呼吸鏈的功能。

動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1（dynamin related protein1，Drp1）主要參與線粒體的分裂，WU Q R 等［26］指出通過改變線粒體的磷酸化水平來調(diào)節(jié)線粒體的分裂。GAO F 等［27］提出Drp1 在感染過程中促進(jìn)線粒體分裂和質(zhì)量控制，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

Drp1 介導(dǎo)線粒體分裂的一般過程是線粒體表面的一些蛋白可募集Drp1，多聚化并形成螺旋，環(huán)繞在線粒體表面，通過水解GTP 來改變分子構(gòu)象提供能量，Drp1 進(jìn)行環(huán)收縮使線粒體分裂成兩個(gè)子線粒體［28］，線粒體形態(tài)學(xué)變化和細(xì)胞的能量代謝、凋亡、自噬等生命活動(dòng)密切相關(guān)，這些過程都離不開Mfn1、Mfn2、Opa1、Drp1 等多種關(guān)鍵蛋白的功能及其調(diào)節(jié)［29］。線粒體動(dòng)力學(xué)受線粒體功能以及細(xì)胞的影響，線粒體的融合可抑制細(xì)胞凋亡，其分裂會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的凋亡［30］。研究表明［31］，增加線粒體融合蛋白Mfn1、Mfn2 和視神經(jīng)萎縮蛋白Opa1，減少分裂蛋白Drp1，可上調(diào)線粒體生物能量學(xué)相關(guān)基因的表達(dá)。HF A 等［32］研究表明，正反饋調(diào)節(jié)TFAM/NRF1誘導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生，負(fù)反饋調(diào)節(jié)Drp1 誘導(dǎo)的線粒體凋亡，可以進(jìn)一步減輕氧化應(yīng)激和腦損傷，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3.3 針刺干預(yù)對(duì)線粒體的影響

尚畫雨等［33］研究發(fā)現(xiàn)，通過針刺可調(diào)控骨骼肌中線粒體超微結(jié)構(gòu)及線粒體損傷，阻止線粒體數(shù)量減少，從而改善線粒體功能及能量代謝。李雅悅等［34］通過實(shí)驗(yàn)觀察得出結(jié)論，針刺可促進(jìn)融合蛋白表達(dá)，改變線粒體動(dòng)力學(xué)異常模式，保護(hù)線粒體功能。賀平等［35］通過實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，針刺可以通過減輕線粒體超微結(jié)構(gòu)的改變，有效保持線粒體結(jié)構(gòu)的完整性，從而減少線粒體膜電位丟失，抑制線粒體內(nèi)各種促凋亡因子的釋放。從上述實(shí)驗(yàn)研究可知，針刺可改變線粒體的超微結(jié)構(gòu)。有研究表明［36］，電針還可提高線粒體的分裂與融合水平，而電針非經(jīng)非穴點(diǎn)對(duì)線粒體融合蛋白Opa1基因和蛋白表達(dá)則無明顯的提高。所以針刺穴位可有效保護(hù)線粒體的功能。

3.4 線粒體與肌肉的相互作用

線粒體作為細(xì)胞的高效產(chǎn)能器，也是細(xì)胞能量代謝的控制中心［37］。機(jī)體可通過線粒體電子傳遞鏈來產(chǎn)生ATP，提供機(jī)體所需能量［38］，也是肌肉能量的主要來源，線粒體功能異常會(huì)導(dǎo)致機(jī)體功能障礙，與四肢無力也密切相關(guān)。研究表明［39］，改善線粒體能量代謝異常模式對(duì)骨骼肌的損傷修復(fù)具有重要意義。

線粒體作為一個(gè)高度動(dòng)態(tài)化的細(xì)胞器［40］，會(huì)隨著細(xì)胞周期和內(nèi)、外環(huán)境的改變發(fā)生頻繁而持續(xù)的融合與分裂，是細(xì)胞自由基產(chǎn)生的主要場(chǎng)所。當(dāng)缺血再灌注時(shí)，線粒體不僅難以產(chǎn)生能量，在代謝過程中電子漏出增加，從而產(chǎn)生過量的自由基。通過線粒體的依賴途徑，自由基會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，線粒體自身也易受到自由基的攻擊。JIN X 等［41］指出線粒體功能障礙導(dǎo)致不同方面觸發(fā)神經(jīng)元死亡。線粒體對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞呼吸、能量產(chǎn)生、小分子代謝、抗氧化和細(xì)胞老化等都是必不可少的。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，骨骼肌組織中線粒體分裂蛋白Drp1 與融合蛋白Opa1 可維持線粒體數(shù)量的動(dòng)態(tài)平衡。而線粒體的數(shù)量與活性會(huì)影響內(nèi)膜面積，從而影響ATP的產(chǎn)生。

4 小結(jié)

近年來，隨著現(xiàn)代臨床技術(shù)的飛速發(fā)展，康復(fù)訓(xùn)練作為目前西醫(yī)治療腦卒中后吞咽障礙最主要最常用的方法之一，通過一系列訓(xùn)練使受損的吞咽肌群有效恢復(fù)，但康復(fù)訓(xùn)練針對(duì)吞咽困難治療手法較為單一，且需要患者全程高效配合，治療療程較長(zhǎng)，不易被廣泛接受。尤其是吞咽障礙伴認(rèn)知功能障礙的患者運(yùn)用單一康復(fù)手段收效甚微。現(xiàn)今針刺作為一項(xiàng)中醫(yī)特色治療方式，被逐漸在臨床推廣，但其因針刺深度、定位均缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)，作用機(jī)制亦缺乏相應(yīng)的科學(xué)考證。

筆者通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，肌肉受損會(huì)正向影響骨骼肌中線粒體的蛋白表達(dá)，針刺干預(yù)受損肌群線粒體的表達(dá)可促進(jìn)骨骼肌恢復(fù)，卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能也將明顯得到改善。故筆者通過探討腦卒中后吞咽障礙相關(guān)受損肌群影響線粒體相關(guān)動(dòng)力學(xué)機(jī)制表達(dá)的關(guān)系，觀察針刺受損肌群對(duì)線粒體的調(diào)控能否起到恢復(fù)受損肌群的作用，從而驗(yàn)證針刺的標(biāo)準(zhǔn)化，望為臨床治療提供新的思路。

如何將現(xiàn)代醫(yī)療手段與針刺手法聯(lián)合，強(qiáng)化吞咽肌群力量訓(xùn)練，短期內(nèi)有效解決吞咽障礙，是當(dāng)今研究的難點(diǎn)。在將來的研究中，筆者建議可從電針的頻率方面做深入研究，觀察不同頻率的電針治療對(duì)骨骼肌中線粒體表達(dá)的影響，從而找出最佳針刺頻率，為臨床提供準(zhǔn)確高效的治療方式。但具體頻率的調(diào)整與其相關(guān)機(jī)制改變還需實(shí)驗(yàn)考證，有待后期在相關(guān)方面做進(jìn)一步臨床研究。