宋語桐，張琴

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南京210008

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是一種嚴重的運動神經(jīng)元疾病，是由于脊髓α運動神經(jīng)元變性，導(dǎo)致近端肢體和軀干進行性、對稱性肌無力和肌萎縮的神經(jīng)變性病。根據(jù)發(fā)病時間和臨床進展，SMA 可分為4 型，其中Ⅰ～Ⅲ型為兒童型，Ⅳ型為成人型。Ⅰ型患者病情最為嚴重，多于2 歲前死亡［1］。SMA 在新生兒中的發(fā)病率約為0.01%［2］，每10 萬人中約有2.78～6.56 人罹患兒童型（Ⅰ～Ⅲ型）SMA［3］。SMA 是嬰幼兒期最常見的致死性神經(jīng)遺傳性疾病之一，早發(fā)現(xiàn)、早治療意義重大。本文就SMA 的藥物治療進展進行綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1 SMA 的發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)

SMA 的致病基因為運動神經(jīng)元存活基因1（survival motor neuron gene 1，SMN1），定位于5q11.2～13.3 區(qū)域內(nèi)。人類染色體組中的SMN有多個拷貝：一個SMN1（端粒側(cè)SMN）和多個SMN2（著絲粒側(cè)SMN）。SMN1的全長轉(zhuǎn)錄物編碼一種含294 個氨基酸、功能穩(wěn)定的全長蛋白質(zhì)（即SMN 蛋白）；與SMN1相比，SMN2在基因編碼區(qū)存在1 個堿基的差異（c.840C＞T），導(dǎo)致SMN2在基因轉(zhuǎn)錄時發(fā)生選擇性剪切，即7 號外顯子被跳過，形成一個截短的mRNA 異構(gòu)體，編碼不具有生物功能并快速降解的“截短蛋白質(zhì)”。10%～30%的SMN2 mRNA 發(fā)生正常剪接，表達全長SMN 蛋白，此為SMN2 的補償作用［4］。目前認為，SMA 發(fā)病的根本原因是由SMN1改變導(dǎo)致的SMN 蛋白缺失，而該病的嚴重程度與SMN2的拷貝數(shù)、剪接效率有關(guān)［5］。

SMA-Ⅰ型患者占50%～60%，通常在6 個月內(nèi)發(fā)病且臨床癥狀最嚴重。患兒表現(xiàn)為肢體活動減少、吞咽功能差、呼吸功能下降等癥狀，臨床常需要給予呼吸支持，但大多數(shù)在2 歲前死于呼吸衰竭。SMA-Ⅱ型患者通常18 個月以內(nèi)發(fā)病，患兒可能會坐立，但不能獨自行走。SMA-Ⅲ型患者大多在18個月～10 歲發(fā)病，患兒在1 歲左右可獨立行走，但發(fā)病后運動功能下降。SMA-Ⅳ型患者通常在成年期發(fā)病，臨床表現(xiàn)相對較輕。

2 SMA 的藥物治療

臨床上用于治療SMA 的藥物可以分為2 大類：一類是根據(jù)SMA 的分子遺傳學(xué)發(fā)病機制，通過反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）、小分子或腺相關(guān)病毒9（adeno-associated virus 9，AAV9）載體等增強功能性 SMN 蛋白的合成；另一類是非 SMN 方法，即針對神經(jīng)肌肉終板的肌肉、軸突和突觸前末端等進行治療。

2.1 SMN 基因治療

迄今，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）共批準了3 種SMA 治療藥物，分別為索伐瑞韋、諾西那生和利司撲蘭，可從不同方面提高全長SMN 蛋白水平。

2.1.1 SMN1 基因替代治療藥物索伐瑞韋

索伐瑞韋是一種利用非復(fù)制型腺相關(guān)病毒9 型（self-complementary AAV9，scAAV9）作為載體，將正確的SMN1基因引入神經(jīng)元細胞以產(chǎn)生全長 SMN 蛋白的治療藥物［6］。索伐瑞韋于2019 年獲批上市，用于治療≤2 歲的SMA 患者。針對≤6個月的SMA-Ⅰ型患者的Ⅲ期臨床試驗分別在美國、歐洲和亞洲進行［7-10］，研究結(jié)果均表明索伐瑞韋可改善患兒運動功能，延長生存期，且無需永久通氣，早期治療可獲得重要的運動里程碑（即可以達到的最大運動功能）；針對SMA-Ⅱ型患者的研究結(jié)果顯示，接受索伐瑞韋治療的患兒運動里程碑和治療安全性持續(xù)提高［11］；一項Ⅲ期臨床試驗評估了索伐瑞韋在年齡≤6 周的SMA 患者中的安全性和有效性［12］，中期數(shù)據(jù)顯示，癥狀前 SMA 患者獲得了重大運動里程碑式進展。因索伐瑞韋可透過血腦屏障，臨床上常為單次靜脈注射給藥，常見不良反應(yīng)為肝功能異常和嘔吐［13］。

2.1.2 反義寡核苷酸藥物諾西那生

諾西那生是一種反義寡核苷酸藥物，其作用機制為阻斷核內(nèi)不均一核糖核蛋白A1（heterogeneous nuclear riboncleoprotein A1，hnRNP A1）與SMN2的內(nèi)含子剪接沉默子（intronic splicing silencer，ISS）基因序列的結(jié)合，促進SMN2 轉(zhuǎn)錄為含7 號外顯子轉(zhuǎn)錄本的全長mRNA，從而上調(diào)全長 SMN蛋白的表達水平［14］。2016 年12 月，F(xiàn)DA 批準全球首個SMA 治療藥物諾西那生上市；2019 年，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準諾西那生上市，是國內(nèi)首個用于治療SMA 的藥物。有研究表明，持續(xù)用藥SMA 患者的運動功能有一定改善或穩(wěn)定，在隨訪期間也沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題［15］。因諾西那生不能透過血腦屏障，臨床上需重復(fù)鞘內(nèi)給藥，注射劑量為12mg/次；前3 次給藥時每次間隔14天，第3 次給藥35 天后再進行第4 次給藥；以后需每4 個月給藥1 次以維持治療，患者大多需終身用藥［16］。諾西那生的常見不良事件包括呼吸道感染、便秘，部分患者可出現(xiàn)血小板減少癥和凝血異常，還可能出現(xiàn)腎毒性，因此臨床上需在給藥前對患者進行血常規(guī)、凝血功能和尿蛋白定量監(jiān)測［16］。

2.1.3 SMN2 剪切修飾劑利司撲蘭

利司撲蘭是一種口服的小分子藥物，屬于SMN2剪接修飾劑，可上調(diào)全長SMN 蛋白表達水平，有效改善SMA 患者的運動功能［17］。利司撲蘭是FDA 批準的第3 種治療SMA 的藥物［18］，我國也于2021 年6 月批準其上市，用于治療≥2 個月的SMA 患者［19］。有研究針對利司撲蘭的安全性、耐受性和有效性進行評估［20］，研究結(jié)果均顯示應(yīng)用利司撲蘭可有效改善患兒運動功能，且無治療相關(guān)不良反應(yīng)。利司撲蘭每天飯后口服，最常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、腹瀉和皮疹，臨床上還需警惕嬰兒患者出現(xiàn)上呼吸道感染、肺炎和嘔吐等癥狀［21］。

2.2 其他提高全長SMN 蛋白水平的治療藥物

2.2.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylation inhibitor，HDACi）

HDACi 可競爭性抑制SMN2 的組蛋白去乙?；富钚?，提高組蛋白乙酰化水平，進而提高SMN2基因的轉(zhuǎn)錄與表達水平。最受關(guān)注的HDACi 藥物為丙戊酸鈉，有研究表明丙戊酸鈉能顯著改善2～3 歲SMA 患兒的運動功能評分［22］，但目前其有益效果未在臨床得到進一步證實，且其并非專門針對SMN，有導(dǎo)致潛在不良反應(yīng)風(fēng)險，故臨床應(yīng)用前景不佳［23］。

2.2.2 環(huán)氧化酶2 抑制劑

塞來昔布作為環(huán)氧化酶2 抑制劑，可增加SMA 細胞模型和動物模型中的SMN 蛋白表達水平，目前正進行針對SMA-Ⅱ型、Ⅲ型患者的Ⅱ期臨床試驗［24］。

2.3 神經(jīng)保護藥物、肌肉激活藥物及其他

一些神經(jīng)保護藥物已被證實可改善SMA 患者的運動障礙，但大多數(shù)藥物目前尚處于臨床研究階段。Olesoxime 是一種膽固醇類化合物，通過作用于線粒體，可減少肌肉組織的去神經(jīng)支配，進而減少肌肉萎縮的發(fā)生，一項針對SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，在治療24 個月時患者的運動功能穩(wěn)定［25］，但隨后18 個月的隨訪研究并未顯示出顯著臨床獲益［26］。Pyridostigmine是一種用于治療重癥肌無力的抗乙酰膽堿酯酶藥物，有研究認為該藥物激活和增強肌肉的功效可能有益于SMA 患者［27］，目前安慰劑對照試驗正在進行中，旨在考察其對SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅳ型患者肌肉力量和疲勞的影響［28］。除此之外，針對部分傳統(tǒng)小分子化合物治療SMA 的研究也在開展，如沙丁胺醇可顯著改善SMA 患者的肌力、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）和體重，且Ⅱ期臨床試驗結(jié)果也顯示沙丁胺醇可顯著改善SMA-Ⅱ型患者肌力、肌容積和運動功能［29］，但目前尚無進一步的安慰劑對照試驗數(shù)據(jù)可驗證沙丁胺醇在臨床實踐中對SMA 患者有益［30］。

3 展望

基因替代藥物、可提高全長SMN 蛋白表達水平藥物、神經(jīng)保護藥物、肌肉激活藥物等均可不同程度地改善SMA 神經(jīng)細胞模型或模型小鼠的異常表現(xiàn)。部分藥物已進入臨床，但因高昂價格而普及度較低。近年來，隨著我國醫(yī)保制度的不斷完善和藥物研究的深入，越來越多SMA 患兒開始接受系統(tǒng)的藥物治療，但關(guān)于兒童型患者的治療方案仍需進一步優(yōu)化。建議臨床早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，以臨床診斷為基礎(chǔ)積極開展基因診斷，推廣產(chǎn)前診斷。在患者經(jīng)濟條件允許的情況下積極予以藥物治療，配合康復(fù)鍛煉，以有效控制臨床癥狀、延緩疾病進展。