李甜甜，陳莉莉，沙永紅

1.吉首大學醫(yī)學院，湖南吉首 416000；2.吉首大學第一附屬醫(yī)院湘西州人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南吉首 416000

膽石病是發(fā)達國家最常見的胃腸道疾病，約10%～15%的人口患有膽結(jié)石[1]。隨著我國人民生活水平不斷提高及飲食生活習慣的改變，膽石病發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢。膽石病可能導致急性感染、膽管梗阻、膽囊壞疽穿孔、膽囊癌、膽管癌等并發(fā)癥，無疑增加了患者的住院率和患者家庭及社會的經(jīng)濟負擔。目前已有一些研究表明甲狀腺功能異常與膽石病存在關(guān)聯(lián)。該文主要對甲狀腺功能異常與膽石病可能相關(guān)的發(fā)病機制進行綜述。

1 概述

膽石病包括發(fā)生在膽囊和膽管的結(jié)石，是常見病和多發(fā)病,根據(jù)結(jié)石成分分為CGD、膽色素類結(jié)石和其他結(jié)石[1]。2010年首次提出CGD的發(fā)病機制:遺傳因素和LITH基因、膽汁膽固醇過飽和、膽囊運動障礙和腸道因素[2]。其中，膽汁膽固醇過飽和是膽石病最關(guān)鍵的決定因素[3]，遺傳因素在很大程度上參與了膽結(jié)石的形成過程。甲狀腺疾病為內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病。人體絕大部分器官都分布有甲狀腺素受體（thyroxine receptor，TR），甲狀腺功能異常會造成多器官系統(tǒng)功能障礙。膽石病發(fā)病機制復雜，已有一些研究表明甲狀腺功能異常與膽石病存在關(guān)聯(lián)，越來越多的研究者開始關(guān)注甲狀腺功能異常與膽石病的相關(guān)性。

2 甲狀腺功能異常與膽石病相關(guān)的發(fā)病機制

2.1 甲狀腺功能異常與遺傳因素

遺傳因素約占膽石病總風險的25%[4]，膽石病家族史和特定民族的膽石病患病率較高。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)LITH基因參與膽固醇和膽汁酸的合成、運輸和代謝[5]。CGD由多個LITH基因決定[6]，復雜的遺傳基礎(chǔ)決定了環(huán)境因素對膽結(jié)石發(fā)生的風險。甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）影響部分結(jié)石基因的表達，但大多數(shù)結(jié)石基因與甲狀腺功能的相關(guān)性仍不明確。

2.1.1 甲狀腺與結(jié)石基因3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶為膽固醇合成的限速酶，TH會增加HMG-CoA還原酶的活性，使膽固醇合成增加。肝細胞以膽固醇為原料合成初級膽汁酸，這是膽固醇在體內(nèi)的主要代謝去路，膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)是膽汁酸合成的關(guān)鍵酶。CYP7A1基因變異導致低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterin，LDL-C）水平升高增加膽石病風險[7]。TH增加CYP7A1活性，促進膽固醇分解為膽汁酸。肝臟低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）具有介導LDL-C的內(nèi)吞作用，從循環(huán)中清除LDL-C，降低血清LDL-C水平。由肝臟分泌的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素（proprotein convertase subtilisin kexin 9，PCSK9）能夠與LDLR結(jié)合，阻止LDLR與LDL-C結(jié)合，促進LDLR降解為溶酶體，從而使LDL-C濃度升高[8]。TH通過抑制PCSK9增強LDLR基因的表達來降低LDL-C水平[9]。

2.1.2 甲狀腺與三磷酸腺苷結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運體膽汁的主要脂類是膽固醇、磷脂和膽鹽，三者的分泌和相對濃度是由肝細胞小管膜上ABC轉(zhuǎn)運體家族成員決定的，其中ABCG5/G8負責膽固醇分泌，ABCB4是磷脂轉(zhuǎn)運體，ABCB11是膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）[6]。ABCG5和ABCG8基因編碼ABCG5和ABCG8蛋白形成異源二聚體ABCG5/G8[10]，調(diào)節(jié)肝臟膽固醇的分泌。TH刺激ABCG5和ABCG8表達，增加膽汁膽固醇分泌[11]。ABCB4基因編碼MDR3蛋白[12],該基因突變導致MDR3功能障礙，使膽道磷脂酰膽堿濃度降低，膽固醇易于在膽道內(nèi)沉積形成肝內(nèi)膽管結(jié)石[13]。TH在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)ABCB4，促進膽汁中磷脂酰膽堿的分泌[14]。20世紀90年代末，在肝臟分泌膽鹽過程中起關(guān)鍵作用的ABCB11[15]被發(fā)現(xiàn)。該基因突變導致BSEP表達及功能障礙，與膽汁淤積、藥物性肝損傷、膽結(jié)石等疾病相關(guān)[16]。TH是否影響ABCB11的表達尚未明確。

2.1.3 甲狀腺與核受體基因ABC轉(zhuǎn)運體家族受核受體肝臟X受體LXRs、膽汁酸核受體FXR和視黃醇X受體RXR基因調(diào)控。LXRs與RXR形成異二聚體，誘導ABCG5和ABCG8基因的表達[17]，在維持膽固醇穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。FXR與RXR形成專性異二聚體，F(xiàn)XR是維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)最重要的核受體[18]。TH是膽固醇代謝的重要調(diào)節(jié)因子，通過上調(diào)LXRs、RXR增加ABCG5和ABCG8基因的表達[11]，下調(diào)FXR的表達而促進膽囊結(jié)石形成[19]。

2.2 甲狀腺功能異常與膽汁膽固醇過飽和

膽汁主要由肝細胞分泌，由膽固醇、膽汁酸與膽鹽、磷脂(包括磷脂酰膽堿)、膽紅素和水等混合物組成[1]，這些成分之間的平衡確保了膽汁和肝膽功能的穩(wěn)定。如果膽固醇濃度增加或膽鹽和/或磷脂酰膽堿濃度下降，就會發(fā)生膽固醇過飽和，從而出現(xiàn)膽固醇結(jié)晶和結(jié)石沉淀[20]。盡管CGD發(fā)病機制復雜，膽汁膽固醇過飽和仍然是最關(guān)鍵的決定因素[3]。

TH對肝臟膽固醇和脂肪酸的合成和代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用[21]，包括增加肝臟脂肪酶活性、誘導肝臟LDLR受體表達、促進膽固醇分解為膽汁酸以及膽固醇排泄。TH能誘導HMG-CoA還原酶的合成，使膽固醇合成增加[22]。TH直接上調(diào)固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白-2(SREBP-2)的表達，進而增加LDLR的表達，促進膽固醇代謝為膽汁酸，導致血漿膽固醇水平降低[23]。TH促進膽固醇逆向運輸途徑[24]，使高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterin，HDLC）水平下降。Nakano S等[25]認為T3能增加膽固醇的排泄和轉(zhuǎn)運，而且此作用強于促膽固醇合成，故TH總的作用是導致總膽固醇、LDL-C和HDL-C水平降低。在小鼠試驗中發(fā)現(xiàn)TH通過上調(diào)LXRα和RXR使ABCG5/8表達增加，刺激膽汁中膽固醇分泌增多[19]；通過下調(diào)FXR使ABCB11、ABCB4表達下降，抑制膽鹽和磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)運，導致膽汁膽固醇過飽和，刺激甲亢患者膽結(jié)石形成。

1930年首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退與高膽固醇血癥相關(guān)，甲狀腺功能減退時TH水平下降，膽汁酸流量減少，膽固醇分泌到膽汁中的速率顯著降低，盡管膽固醇合成減少，但肝內(nèi)膽固醇增加，肝臟從循環(huán)中攝取膽固醇減少，使血清膽固醇水平升高。同時，甲狀腺功能減退時，LDLR下調(diào)[26]，血清總膽固醇和LDL-C濃度升高，導致膽汁膽固醇過飽和。甲狀腺功能減退增加膽石病風險[27]。

2.3 甲狀腺功能異常與膽囊運動障礙

與膽囊運動最明顯相關(guān)的激素是膽囊收縮素（cholecystokinin,CCK），是由小腸I細胞合成和分泌一種神經(jīng)內(nèi)分泌肽，通過激活CCK-1受體（cholecystokinin-1 receptor，CCK-1R）使膽囊平滑肌收縮和Oddi括約肌松弛[28]。在CCK作用下，膽囊結(jié)石患者餐后膽囊容積增加，膽囊排空受損，造成這種現(xiàn)象的原因可能是由于膽囊壁從過飽和膽汁中吸收膽固醇[29]，膽囊平滑肌細胞中過量的膽固醇使肌膜變硬，CCK與CCK-1R結(jié)合時通常伴隨G蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導解耦，從而使膽囊收縮功能癱瘓[5]。Oddi括約肌表達TR，血清總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)對Od di括約肌有直接松弛作用。甲狀腺功能減退時由于TT4對Oddi括約肌的松弛作用缺乏或減弱,導致膽道排空延遲，容易形成膽結(jié)石[11]。甲減患者的肝臟膽汁分泌有減少趨勢，膽汁從肝門膽管到十二指腸運輸時間增加，可能和膽汁成分改變、膽囊功能和Oddi括約肌功能有關(guān)[30]。甲亢導致體質(zhì)量快速減輕，CCK的反應(yīng)降低，從肝臟到膽囊的膽汁酸分泌增加，從膽囊到十二指腸的膽汁酸排泄不良，可能會影響膽固醇過飽和膽汁的結(jié)晶，并在膽囊中形成碎屑。Nakazawa N等[31]發(fā)現(xiàn)TH并非通過調(diào)節(jié)腸道激素（包括CCK）影響胃腸道運動。

2.4 甲狀腺功能異常與腸道因素

人體腸道微生物群由大量復雜的定植細菌與少量病毒和真菌一起構(gòu)成，腸道細菌與宿主之間的共生關(guān)系維持著腸道微生態(tài)的平衡。這種平衡被破壞可能會導致結(jié)腸炎、結(jié)腸癌、膽結(jié)石等慢性疾病[32]。腸道菌群失調(diào)通過增加膽固醇分泌[33]、改變膽囊運動、導致局部炎癥、增加黏蛋白基因表達和黏蛋白凝膠積聚[34]導致CGD的發(fā)生。腸道菌群影響TH的合成、代謝及儲存，對維持甲狀腺功能的平衡具有重要意義[35]。腸道微生物群與自身免疫性甲狀腺疾?。ㄗ畛Ｒ姙闃虮炯谞钕傺缀虶raves?。┫嚓P(guān)[36]。Ishaq H M等[37]研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，腸道菌群豐富度多樣性低于健康對照組。甲減患者可能發(fā)生小腸細菌過度生長[38]。甲狀腺功能異常及腸道菌群失調(diào)均可導致膽石病，腸道細菌有潛力控制甲狀腺相關(guān)激素穩(wěn)態(tài)，而甲狀腺有能力調(diào)節(jié)腸道菌群的分布，二者互相影響和聯(lián)系，但腸道微生物是否通過影響甲狀腺功能進而導致膽石病尚需進一步研究證實。

3 結(jié)論

綜上所述，甲狀腺疾病與膽石病之間存在關(guān)聯(lián)。TH可能通過脂代謝、結(jié)石基因、膽囊運動、腸道微生物等影響膽石病的發(fā)生。但尚有一些問題需要進一步研究：膽石病是多因素多基因疾病，目前甲狀腺功能異常與多種結(jié)石基因的相關(guān)性仍不明確，同時與CCK的關(guān)系尚不清楚，需進一步研究。腸道因素包括膽固醇吸收增加、腸道運動緩慢和生態(tài)失調(diào)，導致膽石病機制復雜；腸道因素與甲狀腺功能相關(guān)性仍未明確，需要進行系統(tǒng)研究，以提供膽結(jié)石發(fā)病機制的新見解。