張文琴，都新新，張一楠，任彩佩，崔香麗

山西醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)系，山西 太原 030001

結(jié)腸癌是世界上發(fā)病率最高的三大癌癥之一，其死亡率位居世界癌癥死亡的第二［1］。已知結(jié)腸癌與慢性炎癥密切相關(guān)，且慢性炎癥主要表現(xiàn)在腫瘤發(fā)生的早期階段［2］。炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）主要有兩種：潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn disease，CD），患者病程經(jīng)常反復(fù)，長期遷延不愈者結(jié)腸炎相關(guān)性腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增高［3］，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。因此，有必要探索結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的預(yù)防方法和治療靶標(biāo)。

近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，結(jié)腸癌的預(yù)防與治療也深入到基因調(diào)節(jié)機(jī)制層面。microRNA是一類內(nèi)源性表達(dá)并在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)的長度約20個核苷酸的單鏈非編碼RNA，其表達(dá)與宿主基因的轉(zhuǎn)錄和加工有關(guān)［4］，參與了腫瘤和多種炎癥的發(fā)病機(jī)制［5］。

SATB2是特殊的富含AT序列的結(jié)合蛋白，其通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)以及作為轉(zhuǎn)錄輔助因子影響基因的表達(dá)。其表達(dá)具有組織特異性，除在干細(xì)胞和祖細(xì)胞中高度表達(dá)外，在多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中也起著重要作用［6］。

細(xì)胞焦亡是一種由胱天蛋白酶（Caspase）-1／4／5／11介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡的新形式，此過程可被某些炎癥小體如NLRP3等激活。細(xì)胞焦亡導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、質(zhì)膜溶解、染色質(zhì)碎裂和細(xì)胞內(nèi)促炎成分IL-18、IL-1β的釋放［7］，與各種疾病密切相關(guān)，對于癌癥，其具有雙重作用［8］。胃泌素蛋白D（gasdermin D，GSDMD）是Caspase-1的底物，切割后GSDMD的N-末端片段迅速靶向巨噬細(xì)胞的膜部分，誘導(dǎo)質(zhì)膜孔的形成，是介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵分子。因此，闡明細(xì)胞焦亡通路中關(guān)鍵蛋白的作用和影響因素，可為癌癥的治療和預(yù)防提供新的思路和依據(jù)。

本實(shí)驗(yàn)室前期實(shí)驗(yàn)檢測出miR-31在結(jié)腸炎組織中高表達(dá)，通過雙熒光素酶報(bào)告基因檢測技術(shù)證明SATB2是miR-31的直接靶標(biāo)。miR-31對腸炎的促進(jìn)作用是否與上皮細(xì)胞焦亡有關(guān)、此作用是否通過靶向SATB2實(shí)現(xiàn)目前尚未見報(bào)道。因此，本實(shí)驗(yàn)將結(jié)腸癌上皮細(xì)胞HCT116作為研究對象，探討miR-31是否通過靶向SATB2來調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡通路蛋白的表達(dá)，以期為結(jié)腸癌發(fā)病機(jī)制的研究及治療提供新的靶標(biāo)。

1 材料與方法

1.1 細(xì)胞 結(jié)腸癌上皮細(xì)胞HCT116購自中國科學(xué)院。

1.2 miR-31、質(zhì)粒及菌株miR-31 mimic（miR-31模擬物）、miR-31 inhibitor（miR-31抑制劑）、質(zhì)粒si-SATB2（敲低SATB2的表達(dá)）、含pEXP-RB-Mam-SATB2過表達(dá)質(zhì)粒和pEXP-RB-Mam空載體的15%甘油菌購自廣東銳博生物科技有限公司。

1.3 主要試劑及儀器 轉(zhuǎn)染試劑購自賽默飛世爾科技中國有限公司；DMEM高糖培養(yǎng)基購自山西賽奧生物有限公司；胎牛血清、胰酶、青鏈霉素混合液（penicillin-streptomycin solution，P／S）和羊抗兔IgG二抗購自北京全式金生物技術(shù)有限公司；RIPA裂解液購自上海碧云天生物技術(shù)有限公司；BCA檢測試劑盒購自江蘇凱基生物技術(shù)股份有限公司；質(zhì)粒小提試劑盒購自北京康為世紀(jì)生物科技有限公司；超敏ECL發(fā)光液購自上海愛必信生物技術(shù)有限公司；LB培養(yǎng)基購自北京索萊寶科技有限公司；NLRP3、GSDMD-N、IL-18、IL-1β兔多克隆抗體和SATB2兔單克隆抗體購自美國Abcam公司；Caspase-1兔單克隆抗體購自美國Invitrogen公司；β-actin鼠單克隆抗體購自武漢Proteintech公司；兔抗鼠IgG二抗購自美國Cell Signaling公司；NANODROP 2000c購自美國Thermo公司。

1.4 質(zhì)粒的提取 將菌液接種于LB培養(yǎng)基，置37℃恒溫?fù)u床培養(yǎng)12 h，9 000×g離心30 s，棄上清，收集細(xì)菌，用質(zhì)粒小提試劑盒提取質(zhì)粒。

1.5 細(xì)胞轉(zhuǎn)染及分組處理 將HCT116細(xì)胞于37℃復(fù)蘇，加入培養(yǎng)基，放入孵箱孵育。取對數(shù)生長期的細(xì)胞，接種至6孔培養(yǎng)皿中，分為miR-31 mimic組、miR-31 inhibitor組和si-SATB2組，采用脂質(zhì)體瞬時轉(zhuǎn)染的方法將miR-31 mimic、miR-31 inhibitor和si-SATB2轉(zhuǎn)染HCT116細(xì)胞（終濃度為62.5 ng／mL），并設(shè)對照組（加入100μL無血清、無P／S的DMEM培養(yǎng)基）；另將細(xì)胞分為SATB2過表達(dá)組和空載體組，采用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的方法轉(zhuǎn)染pEXP-RB-Mam-SATB2過表達(dá)質(zhì)粒和pEXP-RB-Mam空載體（終濃度均為400 ng／μL），并設(shè)對照組（加入500μL無血清、無P／S的DMEM培養(yǎng)基），十字搖勻后，37℃，5% CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)72 h，收集細(xì)胞，提取蛋白，BCA試劑盒檢測蛋白濃度。

1.6 細(xì)胞焦亡通路相關(guān)蛋白表達(dá)的檢測 采用Western blot法。裂解各組細(xì)胞，用NANODROP 2000c測定蛋白濃度。各組分別取20μg蛋白樣品，經(jīng)10%SDS-PAGE分離后，轉(zhuǎn)移至PVDF膜上，用5%脫脂奶粉室溫封閉2 h；TBST緩沖液洗膜30 s，分別加入SATB2兔單抗（1∶5 000稀釋）、NLRP3兔多抗（1∶1 000稀釋）、Caspase-1兔單抗（1∶2 000稀釋）、GSDMD-N兔多抗（1∶1 000稀釋）、IL-18兔多抗（1∶200稀釋）、IL-1β兔多抗（1∶1 000稀釋）、β-actin鼠單抗（1∶5 000稀釋），4℃孵育過夜；分別加入羊抗兔IgG、兔抗鼠IgG二抗（均1∶2 000稀釋），室溫?fù)u床孵育1 h；TBST緩沖液洗膜4次，每次8 min，放入ChemicDocTMMP顯影系統(tǒng)，利用Image Lab檢測條帶灰度值，分別計(jì)算各蛋白在HCT116細(xì)胞中的相對表達(dá)量。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用Graphpad Prism 6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 miR-31對SATB2蛋白表達(dá)的影響 與對照組（0.546 7±0.042 56）相比，miR-31 mimic（0.313 3±0.026 03）可顯著抑制SATB2蛋白的表達(dá)（t=4.677，P＜0.01）；si-SATB2的效應(yīng)與miR-31 mimic相似，SATB2蛋白的表達(dá)（0.293 3±0.037 56）顯著下降（t=4.463，P＜0.05）；miR-31 inhibitor組SATB2蛋白表達(dá)（0.736 7±0.038 44）顯著升高（t=3.313，P＜0.05）。見圖1。表明miR-31可抑制SATB2的表達(dá)，同時也證明miR-31 mimic、miR-31 inhibitor和si-SATB2轉(zhuǎn)染成功。

圖1 Western blot分析各組HCT116細(xì)胞中SATB2蛋白的表達(dá)Fig.1 Western blotting of expression of SATB2 in HCT116 cells of various groups

2.2 miR-31／SATB2對細(xì)胞焦亡信號通路蛋白NLRP3、Caspase-1表達(dá)的影響 與對照組相比，miR-31 mimic和si-SATB2組NLRP3蛋白的表達(dá)均顯著升高（t分別為3.702和2.859，P分別＜0.01和＜0.05），Caspase-1蛋白的表達(dá)也顯著升高（t分別為6.286和5.588，P均＜0.01）；miR-31 inhibitor組NLRP3和Caspase-1蛋白的表達(dá)顯著降低（t分別為2.747和3.332，P均＜0.05）。見圖2和表1。表明miR-31過表達(dá)或抑制SATB2的表達(dá)，均可促進(jìn)NLRP3和Caspase-1蛋白的表達(dá)。

圖2 Western blot分析各組HCT116細(xì)胞中NLRP3（A）和Caspase-1（B）蛋白的表達(dá)Fig.2 Western blotting of expressions of NLRP3（A）and Caspase-1（B）in HCT116 cells of various groups

2.3 miR-31／SATB2對細(xì)胞焦亡通路中促炎因子IL-18和IL-1β蛋白表達(dá)的影響 與對照組相比，miR-31 mimic和si-SATB2組IL-18蛋白的表達(dá)顯著升高（t分別為6.069和5.211，P均＜0.01），IL-1β蛋白的表達(dá)也顯著升高（t分別為5.017和6.843，P均＜0.01）；miR-31 inhibitor組IL-18和IL-1β蛋白的表達(dá)顯著降低（t分別為3.545和2.862，P均＜0.05）。見圖3和表2。表明miR-31過表達(dá)或抑制SATB2的表達(dá)，均可促進(jìn)細(xì)胞焦亡通路中促炎因子IL-18和IL-1β蛋白的表達(dá)。

表1 各組HCT116細(xì)胞中NLRP3和Caspase-1蛋白的相對表達(dá)量（±s）Tab.1 Relative expression levels of NLRP3 and Caspase-1 in HCT116 cells of various groups（±s）

表1 各組HCT116細(xì)胞中NLRP3和Caspase-1蛋白的相對表達(dá)量（±s）Tab.1 Relative expression levels of NLRP3 and Caspase-1 in HCT116 cells of various groups（±s）

注：與對照組比較，a表示P＜0.05，aa表示P＜0.01。

組別對照miR-31 mimic miR-31 inhibitor si-SATB2 NLRP3（n=5）0.162 0±0.024 37 0.322 0±0.035 69aa 0.076 0±0.019 65a 0.276 0±0.031 56a Caspase-1（n=4）0.320 0±0.052 76 0.735 0±0.039 69aa 0.125 0±0.025 33a 0.785 0±0.064 36aa

圖3 Western blot分析各組HCT116細(xì)胞中IL-18（A）和IL-1β（B）的表達(dá)Fig.3 Western blotting of expressions of IL-18（A）and IL-1β（B）in HCT116 cells of various groups

2.4 miR-31／SATB2對細(xì)胞焦亡信號通路蛋白GSDMD-N表達(dá)的影響 與對照組（0.260 0±0.02 082）相比，miR-31 mimic（0.403 3±0.012 02）和si-SATB2（0.440 0±0.026 46）組GSDMD-N蛋白的表達(dá)顯著升高（t分別為3.748和4.564，P分別＜0.01和＜0.05）；miR-31 inhibitir組GSDMD-N蛋白的表達(dá)（0.146 7±0.027 28）顯著降低（t=3.110，P＜0.01）。見圖4。表明miR-31過表達(dá)或抑制SATB2的表達(dá)，可促進(jìn)細(xì)胞焦亡通路關(guān)鍵蛋白GSDMD-N的表達(dá)，反映細(xì)胞焦亡的發(fā)生。

表2 各組HCT116細(xì)胞中IL-18和IL-1β的相對表達(dá)量（±s）Tab.2 Relative expression levels of IL-18 and IL-1βin HCT116 cells of various groups（±s）

表2 各組HCT116細(xì)胞中IL-18和IL-1β的相對表達(dá)量（±s）Tab.2 Relative expression levels of IL-18 and IL-1βin HCT116 cells of various groups（±s）

注：與對照組比較，a表示P＜0.05，aa表示P＜0.01。

組別對照miR-31 mimic miR-31 inhibitor si-SATB2 IL-18（n=4）0.367 5±0.051 21 0.922 5±0.075 76aa 0.142 5±0.037 5a 0.787 5±0.062 23aa IL-1β（n=3）0.163 3±0.035 28 0.446 7±0.044 10aa 0.056 67±0.012 02a 0.463 3±0.026 03aa

圖4 Western blot分析各組HCT116細(xì)胞中GSDMD-N蛋白的表達(dá)Fig.4 Western blotting of expression of GSDMD-N in HCT-116 cells of various groups

2.5 SATB2過表達(dá)的檢測 與對照組（0.440 0±0.047 26）相比，空載體組SATB2蛋白的表達(dá)（0.430 0±0.030 55）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.177 7，P=0.867 6）；SATB2過表達(dá)組SATB2蛋白的表達(dá)（2.800±0.378 6）顯著升高（t=6.186，P＜0.01）。見圖5。表明SATB2過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染成功。

圖5 Western blot分析各組HCT116細(xì)胞中SATB2蛋白的表達(dá)Fig.5 Western blotting of expression of SATB2 in HCT116 cells of various groups

2.6 SATB2過 表 達(dá) 對HCT116細(xì) 胞 中NLRP3和Caspase-1蛋白表達(dá)的影響 與對照組相比，空載體組NLRP3和Caspase-1蛋白的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別為0.033 10和0.083 62，P分別為0.975 2和0.937 4）；SATB2過表達(dá)組NLRP3和Caspase-1蛋白的表達(dá)顯著降低（t分別為4.307和2.963，P均＜0.05），與miR-31 inhibitor組一致。見圖6和表3。表明SATB2可降低NLRP3和Caspase-1蛋白的表達(dá)。

圖6 Western blot分析各組HCT116細(xì)胞中NLRP3（A）和Caspase-1（B）蛋白的表達(dá)Fig.6 Western blotting of expressions of NLRP3（A）and Caspase-1（B）in HCT116 cells of various groups

表3 各組HCT116細(xì)胞中NLRP3和Caspase-1蛋白的相對表達(dá)量（±s，n=3）Tab.3 Relative expression levels of NLRP3 and Caspase-1 in HCT116 cells of various groups（±s，n=3）

表3 各組HCT116細(xì)胞中NLRP3和Caspase-1蛋白的相對表達(dá)量（±s，n=3）Tab.3 Relative expression levels of NLRP3 and Caspase-1 in HCT116 cells of various groups（±s，n=3）

注：a表示與對照組比較，P＜0.05。

組別對照空載體SATB2過表達(dá)NLRP3 0.700 0±0.068 07 0.703 3±0.074 24 0.363 3±0.038 44a Caspase-1 0.553 3±0.060 09 0.546 7±0.052 39 0.343 3±0.037 56a

2.7 SATB2過表達(dá)對HCT116細(xì)胞中IL-18和IL-1β蛋白表達(dá)的影響 與對照組相比，空載體組IL-18和IL-1β蛋白的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別為0.063 44和0.264 4，P分別為0.952 5和0.804 5）；SATB2過表達(dá)組IL-18和IL-1β蛋白的表達(dá)顯著降低（t分別為7.894和4.510，P分別＜0.01和＜0.05），與miR-31 inhibitor組一致。見圖7和表4。表明SATB2可降低促炎因子IL-18和IL-1β蛋白的表達(dá)。

2.8 SATB2過表達(dá)對HCT116細(xì)胞中GSDMD-N蛋白表達(dá)的影響 與對照組（0.293 3±0.014 53）相比，空載體組GSDMD-N蛋白的表達(dá)（0.276 7±0.014 53）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.811 1，P=0.462 8）；SATB2過表達(dá)組GSDMD-N蛋白的表達(dá)（0.180 0±0.026 46）顯著降低（t=3.755，P＜0.05），與miR-31 inhibitor組一致。見圖8。表明SATB2過表達(dá)可降低細(xì)胞焦亡關(guān)鍵蛋白GSDMD-N的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞焦亡的發(fā)生。

圖7 Western blot分析各組HCT116細(xì)胞中IL-18（A）和IL-1β（B）蛋白的表達(dá)Fig.7 Western blotting of expressions of IL-18（A）and IL-1β（B）in HCT116 cells of various groups

表4 各組HCT116細(xì)胞中IL-18和IL-1β蛋白的相對表達(dá)量（±s，n=3）Tab.4 Relative expression levels of IL-18 and IL-1βin HCT116 cells of various groups（±s，n=3）

表4 各組HCT116細(xì)胞中IL-18和IL-1β蛋白的相對表達(dá)量（±s，n=3）Tab.4 Relative expression levels of IL-18 and IL-1βin HCT116 cells of various groups（±s，n=3）

注：與對照組比較，a表示P＜0.05，aa表示P＜0.01。

組別對照空載體SATB2過表達(dá)IL-18 1.410 0±0.072 34 1.403 0±0.076 23 0.763 3±0.038 44aa IL-1β 0.416 7±0.054 87 0.396 7±0.052 07 0.163 3±0.012 02a

圖8 Western blot分析各組HCT116細(xì)胞中GSDMD-N蛋白的表達(dá)Fig.8 Western blotting of expression of GSDMD-N in HCT-116 cells of various groups

3 討 論

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）作為一種惡性腫瘤，在中國的死亡率呈逐年上升趨勢［9］，已成為國人關(guān)注的主要健康問題之一。其發(fā)病可能與吸煙、飲酒、家族遺傳、年齡、性別和地域等多種因素有關(guān)［10-13］，發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚，因此，早期預(yù)防和診斷對結(jié)腸癌的治療意義重大。IBD是結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，CRC發(fā)生可表現(xiàn)為FEARON和VOGELSTEIN［14］提 出 的 一 系 列 基 因 改變，即“CRC的遺傳途徑”。而癌癥的體細(xì)胞遺傳變化不僅限于突變，還可包括各種表觀遺傳學(xué)變化，表觀遺傳的沉默機(jī)制涉及miRNA的參與［15］。miRNA作為一種小的非編碼RNA分子，可調(diào)節(jié)一系列生物學(xué)功能，包括細(xì)胞存活、增殖、凋亡、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移［16］。本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，腸炎患者炎癥部位miR-31-5p表達(dá)顯著高于正常部位組織［17］，但其機(jī)制尚不清楚，因此，本實(shí)驗(yàn)將miR-31及其可能作用的靶基因SATB2作為主要研究對象，分析其調(diào)控的分子機(jī)制。

細(xì)胞焦亡是一種新的程序性細(xì)胞死亡形式。GSDMD作為細(xì)胞焦亡的執(zhí)行者，主要表達(dá)于胃腸道和皮膚，位于Caspase的下游，活化的Caspase-1可將其切割為兩個片段：N-末端結(jié)構(gòu)域和C-末端結(jié)構(gòu)域，N-末端結(jié)構(gòu)域易位到質(zhì)膜形成10～15 nm的膜孔，細(xì)胞滲透壓發(fā)生變化，促炎因子進(jìn)一步釋放，導(dǎo)致焦磷酸化的發(fā)生［18］。據(jù)報(bào)道，細(xì)胞焦亡與動脈粥樣硬化和糖尿病腎病密切相關(guān)，最近的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡可影響腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，這受一些非編碼RNA和其他分子的調(diào)控［7］。已發(fā)現(xiàn)，在某些特定的癌癥中，miRNA與細(xì)胞焦亡有關(guān)［19］。依賴Caspase-1的細(xì)胞焦亡途徑由NLRP3炎癥小體直接激活，由于炎癥小體可識別內(nèi)源性和外源性病原體感染，已有研究者報(bào)道它們在IBD和CRC發(fā)展中的作用［20］。炎癥小體在引發(fā)和調(diào)節(jié)慢性炎癥中的雙重作用提示它們在腫瘤的形成和進(jìn)展中同樣具有促進(jìn)或抑制的雙重作用［21］。NLRP3的表達(dá)被證明是轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的，且多個miRNA已牽涉到炎癥小體的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)中［22］。但目前細(xì)胞焦亡在腸炎和腸炎相關(guān)腸癌中的作用機(jī)制仍不清楚，且miRNA在經(jīng)典的細(xì)胞焦亡通路中的研究較少，因此，本課題組聚焦于研究miR-31在結(jié)腸癌中的作用是否與細(xì)胞焦亡通路的參與有關(guān)。本研究結(jié)果表明，在HCT116細(xì)胞中，過表達(dá)miR-31-5p后，炎癥小體蛋白NLRP3、Caspase-1、GSDMD-N、促炎因子IL-18和IL-1β蛋白表達(dá)顯著升高；敲低miR-31-5p，炎癥小體蛋白NLRP3、Caspase-1、GSDMD-N、促炎因子IL-18和IL-1β蛋白表達(dá)降低，表明miR-31可上調(diào)細(xì)胞焦亡通路中的蛋白表達(dá)，其促進(jìn)結(jié)腸炎和相關(guān)腸癌的作用很可能與促進(jìn)焦亡相關(guān)。為了進(jìn)一步闡明其作用途徑，本實(shí)驗(yàn)又將其靶基因SATB2作為研究對象，觀察細(xì)胞焦亡通路蛋白的表達(dá)變化。結(jié)果表明，抑制SATB2表達(dá)，炎癥小體蛋白NLRP3、Caspase-1、GSDMD-N、促炎因子IL-18和IL-1β蛋白表達(dá)明顯升高，與過表達(dá)miR-31組一致；過表達(dá)SATB2后，炎癥小體蛋白NLRP3、Caspase-1、GSDMD-N、促炎因子IL-18和IL-1β蛋白表達(dá)降低，與抑制miR-31結(jié)果一致。這些結(jié)果提示，一定程度上降低miR-31的表達(dá)或增加SATB2的表達(dá)，可降低細(xì)胞焦亡通路蛋白的表達(dá)，對結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)腸癌的發(fā)生發(fā)展起到一定的抑制作用，但其詳細(xì)的調(diào)控機(jī)制仍有待更深入的研究。

綜上所述，miR-31可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116細(xì)胞焦亡通路中NLRP3、Caspase-1、GSDMD-N、IL-18、IL-1β蛋白的表達(dá)，其靶基因SATB2具有同樣的作用，提示miR-31靶向SATB2上調(diào)細(xì)胞焦亡通路中的蛋白表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸炎相關(guān)腸癌的發(fā)生發(fā)展，為腸炎和腸炎相關(guān)腸癌的發(fā)生機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。