王瑩，張繼

(1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225000； 2.泰州市中醫(yī)院影像科，江蘇 泰州 225300；3.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰州市人民醫(yī)院影像科，江蘇 泰州 225300)

每年全球約有1 900萬人被診斷為肺癌，且患者的5年生存率僅為19%[1]。手術(shù)治療、化療等均是肺癌常見的治療方式，但大多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，缺少較好的手術(shù)治療時(shí)機(jī)[2]。因此，肺癌的早期診斷是降低其發(fā)病率和病死率的關(guān)鍵。美國(guó)國(guó)家肺部篩查試驗(yàn)推薦利用低劑量CT篩查肺癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群，以提高肺癌的早期診斷率、降低病死率[3-4]。但利用低劑量CT篩查時(shí)易出現(xiàn)肺癌的假陽性結(jié)果，會(huì)將非癌性肺結(jié)節(jié)過度識(shí)別為肺癌，給臨床診斷工作帶來較大干擾。影像組學(xué)概念首先由Baumann等[5]于2003年提出，最初的影像組學(xué)只關(guān)注基因表達(dá)與腫瘤放射敏感性之間的具體關(guān)系，因此被命名為“radio-genomics”；2012年Lambin等[6]首次引入了“radiomics”這個(gè)科學(xué)術(shù)語，并將其定義為以高通量的方式提取大量圖像特征；2014年更新后的影像組學(xué)強(qiáng)調(diào)自動(dòng)(或半自動(dòng))提取影像中的大量可量化信息，并提出影像組學(xué)的目的是將放射影像與內(nèi)在異質(zhì)性、遺傳特征或其他表型相關(guān)聯(lián)，以改善疾病預(yù)后[7-8]。隨著影像組學(xué)的發(fā)展，圖像已成為信息數(shù)據(jù)，而不是簡(jiǎn)單的可見圖片，影像組學(xué)與肺癌診療結(jié)合應(yīng)用表明這一領(lǐng)域既往模式的轉(zhuǎn)變?，F(xiàn)就影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 影像組學(xué)概述

數(shù)字成像的模式包括CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)等，均可應(yīng)用于影像組學(xué)分析，且不同類型的影像組學(xué)工作流程基本相同[9]，但在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，CT是最常用的模式。

1.1圖像采集 影像組學(xué)的第一步是獲得高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化成像，但目前尚未建立影像組學(xué)圖像采集標(biāo)準(zhǔn)；此外，識(shí)別和整理具有類似臨床特征(如疾病階段)的大量圖像數(shù)據(jù)實(shí)例也具有較大困難。Kim等[10]發(fā)現(xiàn)，掃描參數(shù)的變化可影響CT的定量特征，使用不同的CT掃描參數(shù)獲得的計(jì)算機(jī)特征組合可能會(huì)出現(xiàn)數(shù)值上的差異。因此，在解釋統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果時(shí)，必須考慮受掃描參數(shù)影響的計(jì)算機(jī)特征的差異。目前很難分析基于不同CT參數(shù)的混合隊(duì)列的研究結(jié)果，因此報(bào)告影像組學(xué)特征時(shí)應(yīng)根據(jù)圖像采集和參數(shù)。

1.2圖像分割 圖像分割是指從背景或相鄰結(jié)構(gòu)中提取感興趣區(qū)域的過程，通常由人工檢查或軟件的半自動(dòng)/自動(dòng)檢查實(shí)現(xiàn)。手動(dòng)分割的最大挑戰(zhàn)是檢查人員的主觀可變性和耗時(shí)較長(zhǎng)；完全或部分由軟件引導(dǎo)的分割因可提高效率、準(zhǔn)確性、再現(xiàn)性和一致性，因此具有較大的應(yīng)用潛力。在某些情況下，半自動(dòng)/自動(dòng)分割后的結(jié)果與腫瘤體積測(cè)量中的手動(dòng)方法較相似[11]，但當(dāng)腫瘤輪廓不清晰時(shí)，手動(dòng)分割則成為必要的分割手段。由于實(shí)體肺結(jié)節(jié)與結(jié)節(jié)周圍正常肺組織之間的對(duì)比較明確，因此手動(dòng)或半自動(dòng)/自動(dòng)分割均較簡(jiǎn)單；但對(duì)于亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)(如純磨玻璃結(jié)節(jié)和混合磨玻璃結(jié)節(jié))，由于其邊緣較模糊，使用半自動(dòng)/自動(dòng)軟件分割較為困難；此外，在繪制靠近胸壁或縱隔周圍的腫瘤輪廓時(shí)也較困難[12]。然而，隨著深度學(xué)習(xí)的出現(xiàn)和發(fā)展，圖像分割可能完全被省略，未來可創(chuàng)建一種自動(dòng)從未分割的圖像中提取特征的算法。

1.3特征提取 使用高通量方法可提取感興趣區(qū)域的定量成像特征，并可導(dǎo)出二維(two-dimensional，2D)和三維(three-dimensional，3D)特征，來自2D的數(shù)據(jù)主要是關(guān)于單張圖像的信息，3D則可從多張圖像中獲取腫瘤的整個(gè)體積。3D影像組學(xué)特征可提供更多信息，在研究腫瘤內(nèi)異質(zhì)性時(shí)應(yīng)用較多，2D影像組學(xué)的使用方式則更簡(jiǎn)單快捷[13]。提取的影像組學(xué)特征通常分為語義特征和不可知特征，語義特征是指可通過放射科醫(yī)師的詞典表達(dá)的特征，包括大小、形狀、強(qiáng)度模式等；由計(jì)算機(jī)導(dǎo)出的特征(如空間復(fù)雜度和其他紋理信息)則是不可知的特征。據(jù)報(bào)道，語義特征在預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌的基因表達(dá)方面非常強(qiáng)大，目前研究人員正努力借助計(jì)算機(jī)捕獲此類語義特征，以實(shí)現(xiàn)更高的預(yù)測(cè)值[14]。但隨著影像組學(xué)的發(fā)展，越來越多的不可知特征(如紋理分析)被應(yīng)用于臨床評(píng)估。通過影像組學(xué)對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)基因預(yù)測(cè)的探索發(fā)現(xiàn)，所有有意義的參數(shù)均是不可知的[15]。因此，語義特征和不可知特征在影像組學(xué)中均不可或缺。理論上，可以提取的影像學(xué)特征的數(shù)量幾乎是無限的，且取決于所使用的過濾器、特征類別和其他參數(shù)，因此提取特征時(shí)需要設(shè)定穩(wěn)定及公認(rèn)的提取條件[16]。

1.4數(shù)據(jù)分析 通過分析選定的特征建立模型，可以為臨床問題的風(fēng)險(xiǎn)提供分層。數(shù)據(jù)分析方法眾多，包括支持向量機(jī)、邏輯回歸、隨機(jī)森林、梯度提升決策樹等算法，每種算法均有明顯的固有局限性，如邏輯回歸的缺點(diǎn)是獨(dú)立假設(shè)，特征在貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型中幾乎是離散的[16-17]。此外，建模方法也可影響預(yù)測(cè)值，因此應(yīng)在特定研究中比較多種建模方法的性能，以選擇最佳方法，而選擇建模方法的另一原則是工作和結(jié)果應(yīng)盡可能具有可重復(fù)性。

2 影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用

雖然目前大部分臨床醫(yī)師可根據(jù)較少的影像學(xué)資料區(qū)分腫瘤的良、惡性，但影像組學(xué)特征可定量捕捉腫瘤或正常組織區(qū)域的形狀、大小或體積以及紋理，且可與人工智能應(yīng)用相結(jié)合形成預(yù)測(cè)和預(yù)后模型，因此影像組學(xué)在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛。

2.1肺癌的組織病理學(xué)和遺傳學(xué)診斷 肺部影像對(duì)放射科醫(yī)師和影像組學(xué)系統(tǒng)均提出了較大挑戰(zhàn)，主要是由于肺結(jié)節(jié)可能較小，且與肺中的其他結(jié)構(gòu)(如血管)或良性病變等較為相似，因此基于CT的肺癌篩查具有較高的假陽性率[18]。組織病理學(xué)亞型[如非小細(xì)胞肺癌(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌)和小細(xì)胞肺癌]對(duì)于肺癌治療也至關(guān)重要。一項(xiàng)研究從350例肺癌患者中提取440個(gè)影像組學(xué)特征，單變量分析發(fā)現(xiàn)，53個(gè)特征與肺癌組織學(xué)相關(guān)，多變量分析顯示，樸素貝葉斯分類器的最高性能具有5個(gè)影像組學(xué)特征，表明非侵入性且具有成本效益的影像組學(xué)在肺癌組織病理學(xué)分類中具有巨大潛力[19]。由于肺腺癌具有顯著異質(zhì)性，因此需要對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)分類，根據(jù)組織學(xué)特征，浸潤(rùn)性肺腺癌主要分為5種亞型，即貼壁型、腺泡型、實(shí)性、乳頭狀和微乳頭狀，其中微乳頭狀肺腺癌患者預(yù)后較差[20]。將患者的圖形特征與病理結(jié)果相結(jié)合的主要挑戰(zhàn)在于活檢取樣的差異性，其從本質(zhì)上限制了整個(gè)病變的表征；另一方面，大部分病理切片的組織學(xué)特征較完整，可以將切除的病灶映射到影像學(xué)形狀并創(chuàng)建預(yù)測(cè)模型，但病理組織的大小及病理學(xué)評(píng)估存在較大差異。

除了記錄組織病理學(xué)亞型外，遺傳變異對(duì)于臨床治療方式也至關(guān)重要。腫瘤基因型的鑒定，尤其是基因突變，在為肺癌患者選擇合適治療策略方面起關(guān)鍵作用，如過表達(dá)癌基因EGFR的腫瘤對(duì)分子靶向治療藥物(如酪氨酸激酶抑制劑)的反應(yīng)率更高[21]。由于某些CT影像組學(xué)特征與EGFR基因突變相關(guān)，因此影像組學(xué)的應(yīng)用有望降低識(shí)別EGFR基因突變狀態(tài)的成本以及對(duì)腫瘤進(jìn)行完整的3D評(píng)估，尤其對(duì)于評(píng)估僅部分病變中存在基因突變至關(guān)重要[22]。一項(xiàng)回顧性研究從298例經(jīng)手術(shù)切除的外周肺腺癌患者中提取219個(gè)3D CT影像學(xué)特征，其中59個(gè)影像學(xué)特征被認(rèn)為是獨(dú)立的，進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)，11個(gè)影像組學(xué)特征與EGFR基因突變相關(guān)，經(jīng)多元邏輯回歸模型證實(shí)，5個(gè)影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)EGFR基因突變的受試者工作特征曲線下面積(area under curve，AUC)為0.709[23]。還有研究從80例Ⅱ期和Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)前的PET/CT中提取35個(gè)定性特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，提取的定性特征與EGFR基因突變狀態(tài)顯著相關(guān)；進(jìn)一步建立基于PET/CT數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)模型發(fā)現(xiàn)，定性特征預(yù)測(cè)EGFR基因突變的AUC為0.953，表明影像組學(xué)特征有助于區(qū)分EGFR陽性肺腺癌與野生型肺腺癌[24]。因此，當(dāng)活檢組織的方法不適于應(yīng)用時(shí)，影像組學(xué)分析可能是一種可行的替代方法。

2.2肺癌的臨床分期 由腫瘤、淋巴結(jié)浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組成的腫瘤臨床分期(TNM分期)是選擇治療方案的決定性因素。肺癌影像組學(xué)與TNM分期密切相關(guān)。雖然病理活檢一直是診斷非小細(xì)胞肺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但影像組學(xué)可通過無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、便捷的方法檢測(cè)肉眼看不見的特征，豐富并改善肺部腫瘤的鑒別診斷。目前影像組學(xué)預(yù)測(cè)良性與惡性肺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率較高，如一項(xiàng)基于CT影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性的研究，從348例受試者治療前CT圖像中提取485個(gè)影像組學(xué)特征，并使用凹面最小化和支持向量機(jī)選擇并評(píng)估特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由4個(gè)影像組學(xué)特征和3個(gè)臨床因素構(gòu)建的預(yù)測(cè)EGFR基因突變模型的AUC顯著大于臨床變量模型(89.09%比71.02%)[25]。除CT特征外，從PET/CT中提取的影像組學(xué)特征(包括統(tǒng)計(jì)、直方圖相關(guān)、形態(tài)學(xué)和紋理特征)也可量化肺癌的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。一項(xiàng)針對(duì)545例肺癌患者的回顧性研究表明，PET紋理特征可區(qū)分原發(fā)性肺癌與轉(zhuǎn)移性肺病變[26]。雖然PET/CT是最好的成像方式，但假陰性率和假陽性率較高的問題仍存在，因此亟須開發(fā)新的成像方法。一項(xiàng)研究招募649例術(shù)前基于CT的ⅠA期非小細(xì)胞肺癌患者，其中21%(136/649)的患者術(shù)后確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)收集396個(gè)CT 影像學(xué)特征和臨床信息建立預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，該模型預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.851，而結(jié)合臨床數(shù)據(jù)后該模型AUC升至0.860[27]。因此，基于胸部CT的影像組學(xué)分析可能是肺癌臨床分期的一種有前景的方法。

2.3肺癌的療效和預(yù)后 目前大多數(shù)關(guān)于肺癌的影像組學(xué)研究集中于提供預(yù)后特征方面，即能夠預(yù)測(cè)患者生存率或根據(jù)預(yù)期生存率對(duì)患者進(jìn)行分層的影像組學(xué)特征的組合。雖然肺癌患者的生存率主要取決于臨床分期，但同一分期的患者在療效和預(yù)后方面仍存在較大差異，預(yù)后分層對(duì)于個(gè)體化管理非常重要。有研究者綜合分析1 194例非小細(xì)胞肺癌患者的7個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)，3D卷積CT定量模型可有效預(yù)測(cè)接受放療或手術(shù)治療患者的2年總生存期[28]。雖然目前的相關(guān)研究仍較少，但基于PET的影像組學(xué)特征也已被證明對(duì)肺癌患者具有預(yù)后價(jià)值，在使用Lasso算法回歸識(shí)別的PET特征中，采用灰度共生矩陣計(jì)算出的一種紋理特征是總生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，當(dāng)結(jié)合影像組學(xué)、遺傳和臨床信息時(shí)，預(yù)后特征的整體性能提高[29-30]。

還有研究將92例接受依托泊苷和順鉑治療方案的小細(xì)胞肺癌患者的臨床數(shù)據(jù)集分為反應(yīng)組和無反應(yīng)組，并使用21個(gè)特征建立預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示其預(yù)測(cè)化療藥物敏感性反應(yīng)的AUC大于通過臨床病理參數(shù)獲得的AUC(0.797比0.670)，因此，基于CT的影像組學(xué)在化療藥物敏感性預(yù)測(cè)中的應(yīng)用有望作為小細(xì)胞肺癌適當(dāng)治療計(jì)劃的指南[31]。然而，研究中也存在相反的結(jié)果。一項(xiàng)縱向研究納入141例非小細(xì)胞肺癌患者的3個(gè)特征數(shù)據(jù)集，以驗(yàn)證預(yù)后性能對(duì)總生存期和局部復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果無法證明提取的影像組學(xué)特征有助于改善患者預(yù)后[32]。此外，通過免疫檢查點(diǎn)阻斷腫瘤的免疫療法也是一種有前途的治療方式，其中選擇對(duì)免疫療法有反應(yīng)的患者至關(guān)重要。一項(xiàng)回顧性多隊(duì)列研究應(yīng)用Lasso回歸方法從對(duì)比增強(qiáng)CT圖像中開發(fā)了一個(gè)具有8個(gè)特征的影像組學(xué)模型，該模型可預(yù)測(cè)與腫瘤免疫表型相關(guān)的CD8+T細(xì)胞的存在，同時(shí)區(qū)分免疫表型并預(yù)測(cè)存活率以及對(duì)抗程序性細(xì)胞死亡受體1或程序性細(xì)胞死亡配體1免疫療法的反應(yīng)[33]。目前，基于CT或PET/CT影像組學(xué)特征的臨床決策和風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)于肺癌的治療及預(yù)后的預(yù)測(cè)仍存在問題，而數(shù)據(jù)集異質(zhì)性和隊(duì)列規(guī)模小可能是預(yù)測(cè)性能不佳的原因，未來仍需進(jìn)一步研究探索。

3 小 結(jié)

雖然影像組學(xué)可以為臨床治療提供重要信息，但仍存在一定局限性：①圖像采集時(shí)缺乏成像標(biāo)準(zhǔn)，掃描參數(shù)的差異會(huì)產(chǎn)生特征的可變性；②研究的模型特征不同導(dǎo)致生物標(biāo)志物的重現(xiàn)性較差；③影像組學(xué)研究本質(zhì)上是回顧性的，雖已證明其相關(guān)性，但無法明確因果關(guān)系。雖然目前影像組學(xué)存在局限，但其豐富了探索腫瘤生物學(xué)行為的研究方法。影像組學(xué)指標(biāo)最不容易受到采集或重建方法缺陷的影響，且人工智能的飛速發(fā)展也可為影像組學(xué)分析提供更多工具，提高其準(zhǔn)確性。相信未來隨著影像組學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的診斷水平會(huì)顯著提高，從而減輕醫(yī)師的工作壓力，提高肺癌患者的療效。