胡欣紅，蔡俊剛

(1.北京京西腫瘤醫(yī)院麻醉科，北京 100161； 2.北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院麻醉科，北京 102206)

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，肝移植術(shù)成為治療終末期肝病唯一可行的有效方法，且隨著器官捐獻(xiàn)的持續(xù)推進(jìn)，我國(guó)肝移植手術(shù)量逐年增加，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)公布的數(shù)據(jù)顯示，截至2018年底全國(guó)已成立人體器官獲取組織106個(gè)，器官捐獻(xiàn)量達(dá)1.8萬(wàn)余例[1]，而術(shù)后臟器功能損傷直接影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，其中肺部并發(fā)癥的影響尤為明顯[2]。肝移植術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥包括肺水腫、肺不張、胸腔積液等非感染性肺損傷，以及肺炎、肺感染等感染性肺損傷，感染性肺損傷往往發(fā)生較晚，但可明顯增加患者的病死風(fēng)險(xiǎn)。既往研究表明，肺損傷是直接影響患者預(yù)后和生存期的重要因素，發(fā)生率高達(dá)40%以上，病死率高達(dá)25.0%～30.0%[3]。引起肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥的因素較多，臨床研究報(bào)道，肝移植圍手術(shù)期患者年齡、術(shù)前終末期肝病模型評(píng)分、術(shù)中血管內(nèi)容量變化、輸液類型選用不當(dāng)、血流動(dòng)力學(xué)顯著變化、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)等均會(huì)加重臨界狀態(tài)下肺功能狀態(tài)，導(dǎo)致術(shù)后肺損傷[4-5]。因此，必須做好肺損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者肝移植圍手術(shù)期的肺保護(hù)，以減少術(shù)后肺損傷發(fā)生。在臨床研究中，調(diào)整肺保護(hù)性通氣策略[呼氣末正壓通氣、吸入氧濃度(inspired oxygen fraction，F(xiàn)iO2)]以及圍手術(shù)期應(yīng)用蛋白酶制劑(烏司他丁等)和中醫(yī)穴位針刺療法均能起到肺保護(hù)作用。現(xiàn)就目前肝移植術(shù)后肺部損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者的圍手術(shù)期肺保護(hù)研究進(jìn)展予以綜述，以期為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 肺損傷發(fā)生的病理機(jī)制

肺是人體最易受損傷的臟器之一，肺損傷的病理生理機(jī)制主要表現(xiàn)為：①肺是機(jī)體全身靜脈血回流的主要過(guò)濾器，也是重要的代謝臟器，回流的代謝物和毒物在肺被滅活、轉(zhuǎn)化等，因此靜脈血中的有毒物質(zhì)回流入肺可引起肺損傷。②當(dāng)機(jī)體受到嚴(yán)重創(chuàng)傷或發(fā)生嚴(yán)重感染時(shí)，大量壞死組織、內(nèi)毒素等激活肺的免疫屏障，使巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等明顯增多，進(jìn)而在肺血管內(nèi)腔堆積或黏附于內(nèi)皮細(xì)胞等處，直接損傷肺功能；同時(shí)，上述壞死物質(zhì)和內(nèi)毒素還會(huì)產(chǎn)生大量血管活性物質(zhì)、炎癥介質(zhì)等，造成肺組織損傷，進(jìn)而損害肺臟防御功能，導(dǎo)致感染[6]。肺部的上述生理特點(diǎn)決定了其在機(jī)體受到打擊時(shí)最易發(fā)生損傷。

2 圍手術(shù)期肺損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素

臨床上，患者個(gè)體狀況、手術(shù)類型與肝移植術(shù)后肺損傷發(fā)生和損傷程度密切相關(guān),其中個(gè)體狀況主要包括年齡、合并癥、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等，但術(shù)后肺損傷與年齡的關(guān)系尚不明確。有研究報(bào)道，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)麻醉風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、血清白蛋白<30 g/L與術(shù)后肺損傷發(fā)生有關(guān)[7]。充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病及腎功能損害等合并癥會(huì)增加肺損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。

腹部外科手術(shù)患者術(shù)后肺損傷主要與患者術(shù)前呼吸功能、合并癥(如冠心病)等相關(guān)。臨床研究顯示，阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、肥胖低通氣綜合征以及肺動(dòng)脈高壓會(huì)增加肝移植術(shù)后肺損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。其中，阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者術(shù)后低血氧、吸入性肺炎等的發(fā)生率明顯增加，導(dǎo)致患者住院診療時(shí)間延長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加。肥胖低通氣綜合征患者主要表現(xiàn)為慢性高碳酸血癥[動(dòng)脈血二氧化碳分壓>45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、睡眠呼吸障礙等，此類患者常因癥狀不明顯而未及時(shí)診治，且通常肺損傷患者多為阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征。合并肺動(dòng)脈高壓的肝移植患者術(shù)前肺部血管屏障可能已存在損傷，故此類患者術(shù)后可能出現(xiàn)呼吸衰竭，需長(zhǎng)時(shí)間使用呼吸機(jī)輔助治療，患者住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)，但尚無(wú)一般肥胖、緩解期哮喘患者術(shù)后肺損傷發(fā)生增加的報(bào)道。

此外，手術(shù)時(shí)間、手術(shù)類型及麻醉方式均會(huì)影響肺損傷的發(fā)生[11]，手術(shù)時(shí)間超過(guò)3 h患者的術(shù)后肺損傷發(fā)生率最高[12]。膈肌功能失調(diào)、肺不張以及有創(chuàng)性機(jī)械通氣是胸腹部外科手術(shù)患者術(shù)后肺損傷發(fā)生率較高的主要原因；除肥胖患者外，腹腔鏡手術(shù)患者與開(kāi)腹手術(shù)患者的術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。全身麻醉患者更易出現(xiàn)肺部并發(fā)癥，可能與患者應(yīng)用大量肌松藥有關(guān)，尤其與氣管拔管前肌松藥的作用是否完全逆轉(zhuǎn)有關(guān)。由此可見(jiàn)，肺損傷的發(fā)生與患者既往疾病類型(肥胖、呼吸系統(tǒng)疾病等)、手術(shù)方式、氣管插管全身麻醉以及是否應(yīng)用肌松拮抗劑等相關(guān)，臨床工作中應(yīng)以患者為中心、多科室密切協(xié)作，采取最利于患者的治療方案，以最大限度地避免肺損傷的發(fā)生。

3 肝移植圍手術(shù)期肺損傷高風(fēng)險(xiǎn)因素分析

目前，關(guān)于胸腹外科術(shù)后肺損傷風(fēng)險(xiǎn)因素的研究較多，但大多局限在挑選出的患者和手術(shù)，并不適用于其他患者與手術(shù)類型，因此可能不適用于不同手術(shù)、不同臨床情況患者的術(shù)后肺損傷風(fēng)險(xiǎn)分析。研究顯示，6項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素與術(shù)后肺損傷發(fā)生有關(guān)，其中患者因素主要包括年齡、術(shù)前低氧血癥、近期呼吸道感染、貧血等；與手術(shù)相關(guān)的因素包括手術(shù)類型、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸血量等[14]?；谏鲜鲆蛩匾约靶g(shù)后肺損傷發(fā)生相關(guān)系數(shù)評(píng)分，可將肝移植圍手術(shù)期發(fā)生肺損傷分為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)及高風(fēng)險(xiǎn)，其中高風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后肺損傷的發(fā)生率大幅增加[15]。在手術(shù)相關(guān)因素中，手術(shù)類型是成年腹部手術(shù)患者發(fā)生術(shù)后呼吸衰竭的最主要風(fēng)險(xiǎn)因素，而年齡>60歲、腎灌注不足、慢性阻塞性肺疾病病史等亦是其主要風(fēng)險(xiǎn)因素，故此類患者圍手術(shù)期應(yīng)采取可行的針對(duì)性肺保護(hù)措施，以預(yù)防和降低術(shù)后肺損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)肝臟部分切除患者術(shù)后肺損傷危險(xiǎn)因素的研究表明，患者術(shù)前γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)是術(shù)后肺損傷發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。對(duì)胸腹手術(shù)患者術(shù)后肺部并發(fā)癥的術(shù)前因素進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前長(zhǎng)期吸煙史、運(yùn)動(dòng)后呼吸困難、通氣儲(chǔ)備<25 L等會(huì)增加術(shù)后肺損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且年齡>75歲患者術(shù)后肺部相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[17-18]。Brooks-Brunn[19]研究發(fā)現(xiàn)，腹部外科術(shù)后肺部損傷發(fā)生與年齡>60歲、體質(zhì)指數(shù)>27 kg/m2、吸煙史、腹部手術(shù)史等有關(guān)。臨床前瞻性研究報(bào)道，術(shù)后肺損傷的發(fā)生與年齡>65歲、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)>2.5 h、既往肺病變、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)麻醉風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)>Ⅱ級(jí)以及急診時(shí)表現(xiàn)等有關(guān)[20]。Maia等[21]對(duì)擇期腹部手術(shù)患者的研究顯示，麻醉時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)類型、吸煙史、伴呼吸道疾病、最大吸氧量<19.37 ml/(kg·min)是術(shù)后肺損傷發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素?？梢?jiàn)，術(shù)后肺部損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可根據(jù)圍手術(shù)期有關(guān)因素進(jìn)行預(yù)測(cè)，若根據(jù)術(shù)前問(wèn)卷、體格檢查等篩選出肝移植術(shù)后肺部損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)采取積極干預(yù)措施，做好圍手術(shù)期肺保護(hù)，以助于最大限度地降低危險(xiǎn)因素的影響，減少術(shù)后肺損傷發(fā)生，保障肝移植術(shù)的安全性和有效性。

4 肝移植術(shù)后肺部損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者圍手術(shù)期肺保護(hù)

4.1肺復(fù)張和呼氣末正壓 肺復(fù)張是在全身麻醉機(jī)械通氣過(guò)程中間斷給予高于常規(guī)氣道壓且持續(xù)一定時(shí)間的正壓通氣，通常在3～5 s內(nèi)將氣道壓提升至30～40 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，持續(xù)30～60 s后，恢復(fù)最初氣道內(nèi)壓。肺復(fù)張的作用主要有：①使發(fā)生萎陷的肺泡更多地達(dá)到復(fù)張；②防止小潮氣量通氣引起的肺不張。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床經(jīng)驗(yàn)均證實(shí)，肺復(fù)張可有效改善肺氧合功能，提升肺順應(yīng)性，進(jìn)而減少肺結(jié)構(gòu)和功能損傷發(fā)生[20]。

呼氣末正壓是指患者在呼氣終末借助麻醉機(jī)功能使肺內(nèi)氣道壓高于大氣壓，進(jìn)而使萎陷的肺泡重新擴(kuò)張，提升功能殘氣量，增強(qiáng)肺順應(yīng)性，改善通氣、氧合功能，以最大限度地減少肺內(nèi)分流、調(diào)整血氧狀態(tài)，是臨床防治低氧血癥的有效方法[22-23]。最佳呼氣末正壓可以實(shí)現(xiàn)最佳肺順應(yīng)性，使萎陷肺泡充分?jǐn)U張，氧分壓達(dá)到最高水平，而肺內(nèi)分流量降至最低，氧輸送量達(dá)到最高，對(duì)心排血量的影響最小，目前尚無(wú)統(tǒng)一的術(shù)中呼氣末正壓水平的標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究納入900例術(shù)后肺損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者，基于亂數(shù)表法分成高水平呼氣末正壓組(12 cmH2O)和低水平呼氣末正壓組(≤2 cmH2O)，術(shù)后5 d高水平與低水平呼氣末正壓組的肺損傷發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但高水平呼氣末正壓組術(shù)中易出現(xiàn)低血壓，需應(yīng)用較多血管活性藥物，而低水平呼氣末正壓更適用于術(shù)中保護(hù)性通氣[24]。另有研究表明，肥胖患者呼氣末正壓應(yīng)大于5 cmH2O[25]。

采用肺復(fù)張+呼氣末正壓可有效提高呼氣末容積、改善肺順應(yīng)性、增強(qiáng)肺氧合功能，而單純呼氣末正壓的有益作用不明顯，且肺復(fù)張后，復(fù)張肺泡維持開(kāi)放狀態(tài)的時(shí)間與呼氣末正壓水平密切相關(guān)，若呼氣末正壓高于肺泡臨界關(guān)閉壓，1次肺復(fù)張的效果可持續(xù)4 h[26]。由于患者個(gè)體差異的存在，目前臨床尚無(wú)呼氣末正壓設(shè)定的明確標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)普遍認(rèn)為，可依照靜態(tài)壓力-容積曲線確定呼氣末正壓的最佳值。靜態(tài)壓力-容積曲線的變化特征是吸入相初期壓力增加較快，但容量變化相對(duì)較小，當(dāng)壓力增加到一定數(shù)值時(shí)，容量變化顯著增大，該壓力數(shù)值+2 cmH2O就是最佳呼氣末正壓值，可產(chǎn)生最理想的氧合作用與血流動(dòng)力學(xué)。肺復(fù)張后，合適呼氣末正壓是維持肺泡開(kāi)放的關(guān)鍵。有研究表明，通過(guò)吸氣相曲線確定呼氣相參數(shù)并不合適[26]，目前臨床上最佳呼氣末正壓的確定尚存在爭(zhēng)議。國(guó)外研究表明，有效肺復(fù)張能有效降低肺泡較長(zhǎng)時(shí)間塌陷后復(fù)張所造成的損傷，但對(duì)于塌陷肺泡組織較少或采用吸氣平臺(tái)壓無(wú)法完全復(fù)張的塌陷肺泡，呼氣末正壓未表現(xiàn)出明顯的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)[27]。因此，術(shù)前應(yīng)用呼氣末正壓需考慮損傷肺組織的可復(fù)張性、潮氣呼吸的吸氣平臺(tái)壓、呼氣末正壓水平及肺泡閉合壓等。

4.2小潮氣量通氣策略 為了維持急性呼吸窘迫綜合征和急性肺損傷患者正常的pH值和二氧化碳分壓，機(jī)械通氣時(shí)的潮氣量通常參照預(yù)估體重設(shè)定為10～15 ml/kg，該通氣策略易導(dǎo)致氣壓傷、肺部炎癥反應(yīng)。關(guān)于急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，小潮氣量通氣組(6 ml/kg，預(yù)估體重)的病死率較傳統(tǒng)通氣組(12 ml/kg，預(yù)估體重)降低22%，且呼吸機(jī)使用天數(shù)并未多于傳統(tǒng)通氣組[28]，上述結(jié)果與臨床相關(guān)研究觀察結(jié)果一致，表明小潮氣量通氣能預(yù)防和減少肺部相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。有證據(jù)顯示，非急性肺損傷患者進(jìn)行機(jī)械通氣時(shí)，使用小潮氣量通氣能降低其進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，且小潮氣量通氣患者術(shù)后肺部感染、肺不張等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于大潮氣量通氣患者[22]。Futier等[29]對(duì)400例可能發(fā)生肺部并發(fā)癥的中?；颊哌M(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明，在200例采用非保護(hù)性通氣患者中，55例出現(xiàn)肺內(nèi)外并發(fā)癥，34例需術(shù)后進(jìn)行無(wú)創(chuàng)通氣或再插管通氣；而采用小潮氣量通氣者(6～8 ml/kg)中，10.5%(21/200)出現(xiàn)肺內(nèi)外并發(fā)癥，術(shù)后需無(wú)創(chuàng)通氣患者為5%(10/200)，住院時(shí)間縮短約2.45 d，表明小潮氣量通氣對(duì)預(yù)防術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生具有積極作用。肝移植患者往往一般情況較差，可能存在低蛋白血癥、肺內(nèi)分流增加，且肝移植手術(shù)的創(chuàng)傷較大，存在缺血再灌注損傷等高危因素，故建議在肝移植圍手術(shù)期應(yīng)用小潮氣量機(jī)械通氣，以降低術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率。

4.3調(diào)整FiO2通常認(rèn)為，吸入純氧能夠有效防治低氧血癥，調(diào)高FiO2雖能有效改善動(dòng)脈血氧分壓，但長(zhǎng)時(shí)間吸入高濃度氧氣會(huì)出現(xiàn)氧中毒。當(dāng)吸入FiO2>60%氧氣時(shí)，肺泡內(nèi)的大多數(shù)氮?dú)獗谎鯕馓娲?，肺泡中的氧氣在很短時(shí)間內(nèi)彌散到血液中，若呼吸道不暢，則肺泡出現(xiàn)萎陷，最終導(dǎo)致肺不張。臨床研究顯示，100%氧氣雙肺通氣干預(yù)1 h或單肺通氣干預(yù)3 h兔的肺部炎癥損傷較低于50%氧濃度通氣兔更明顯[30]。在單肺通氣中，較低的FiO2可有效減少炎癥反應(yīng)，因此為了獲得滿意的血氧飽和度并減少肺損傷發(fā)生，將FiO2調(diào)整為50%～70%是臨床的理想選擇。

4.4烏司他丁肺保護(hù)作用 烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，能夠抑制多種水解酶(彈性蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶等)的活性，進(jìn)而清除氧自由基、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制手術(shù)所致的炎癥因子的釋放，同時(shí)改善組織灌注和微循環(huán)，對(duì)重要臟器具有保護(hù)作用。研究表明，烏司他丁對(duì)感染、手術(shù)或麻醉期間的組織器官(心、腦、肺、肝、腎等)有明顯的保護(hù)作用[31-33]。肝移植術(shù)中應(yīng)用烏司他丁能夠改善患者氧合功能、降低機(jī)體炎癥因子水平，減少術(shù)后肺損傷的發(fā)生[34-35]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能夠降低膿毒性休克患者腫瘤壞死因子-α等炎癥因子水平，起到肺保護(hù)作用[36-37]。

4.5中醫(yī)穴位針刺 穴位針刺是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要方法，治療各種肺部疾病(上呼吸道感染、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、病毒性肺炎等)的效果顯著，可改善支氣管哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病引起的憋喘，并可改善肺功能、減少氣道炎癥介質(zhì)表達(dá)，從而抑制肝移植患者炎癥介質(zhì)產(chǎn)生及肺部炎癥反應(yīng)。對(duì)電針針刺在肺缺血再灌注損傷中作用的研究顯示，電針針刺家兔足三里能抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕肺缺血再灌注的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，保護(hù)肺功能，降低家兔單肺通氣模型中肺組織的血清腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8水平，減輕肺間質(zhì)和肺泡水腫，減少肺損傷[38]。另有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮穴位電刺激能抑制開(kāi)胸單肺通氣患者白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-8、粒細(xì)胞彈性蛋白酶的釋放，進(jìn)而減少肺損傷[39]。穴位電刺激可減少術(shù)后肺部炎癥反應(yīng)，減少肺損傷的發(fā)生，改善患者術(shù)后肺功能，因此，在肝移植圍手術(shù)期應(yīng)用穴位針刺有利于保護(hù)肺功能，并為圍手術(shù)期肺保護(hù)提供新的臨床思路和研究方向。

5 小 結(jié)

肝移植術(shù)是治療終末期肝病的有效方法，術(shù)后肺損傷嚴(yán)重影響患者康復(fù)和生活質(zhì)量。圍手術(shù)期識(shí)別肺損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者，采用科學(xué)方法進(jìn)行積極預(yù)防，可有效減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生。目前預(yù)防措施主要包括采用肺保護(hù)性通氣策略、合理的氧濃度、合理應(yīng)用抗炎藥物以及中醫(yī)針刺治療等。目前對(duì)圍手術(shù)期肺保護(hù)通氣策略的選擇仍有爭(zhēng)議，應(yīng)積極探索適用于肺損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者的有效個(gè)體化通氣方法，以減少術(shù)后肺損傷的發(fā)生，提高肝移植患者的術(shù)后安全性，實(shí)現(xiàn)理想的治療效果和預(yù)后。