姚辛敏，周曉潔，周妍妍，于淼，關(guān)慧波

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

《神農(nóng)本草經(jīng)》對(duì)遠(yuǎn)志的記載為：“味苦，溫。主咳逆?zhèn)校a(bǔ)不足，除邪氣，利九竅，益智慧，耳目聰明，不忘，強(qiáng)志，倍力?！逼湫晕?，味苦辛，歸心、腎、肺經(jīng)，具有寧心安神、祛痰開竅、消散臃腫之功效，臨床可用于驚悸、失眠健忘、癲癇、咳嗽痰多、癰疽瘡毒、乳房腫痛等[1]。現(xiàn)代研究從遠(yuǎn)志中分離得到140多個(gè)化合物，主要包括皂苷類、酮類、寡糖酯類、生物堿等多種有效化學(xué)成分，這些化合物和提取物具有廣泛的藥理活性，如抗衰老、神經(jīng)保護(hù)、抗抑郁、催眠鎮(zhèn)靜、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、抗心律失常等[2-3],其中最主要的藥效成分為三萜皂苷類、酮類以及寡糖酯類[4]。

1 遠(yuǎn)志的主要化學(xué)成分

柴士偉等[5]采用超高效液相色譜-電噴霧離子化-四級(jí)桿飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC/ESI-Q-TOF MS)法分析遠(yuǎn)志中的化學(xué)成分,通過分析、鑒定了遠(yuǎn)志中29個(gè)化學(xué)成分,主要為酮、低聚糖酯、皂苷類成分。

1.1 皂苷類

遠(yuǎn)志皂苷結(jié)構(gòu)復(fù)雜,目前文獻(xiàn)報(bào)道的共有百余種,均為五環(huán)三萜類，大多數(shù)遠(yuǎn)志皂苷的基本母核為細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷,其衍生物共有49種[6]。姜艷艷等[7]的研究采用醇提法從遠(yuǎn)志中分離鑒定出黃花倒水蓮皂苷A。ZHOU Y H等[8]從長毛籽遠(yuǎn)志根中分離鑒定出2個(gè)三萜皂苷類化合物，分別為bayogenin-3-O-glucoside和tenufolin。

ZHOU Y H等[8]從長毛籽遠(yuǎn)志根中分離鑒定出的化合物中酮類有11個(gè):1,3-二羥基酮,1-羥基-3-甲氧基酮,1,3-二羥基-2-甲氧基酮,1,3,7-三羥基-2-甲氧基酮,1,3,6-三羥基-2,7-二甲氧基酮,1,6,7-三羥基-2,3-二甲氧基酮,1,7-二羥基-2,3-亞甲二氧基酮,1,7-二甲氧基酮,1,2,3-三甲氧基酮,1-甲氧基-2,3-亞甲二氧基酮,6-羥基-1-甲氧基-2,3-亞甲二氧基酮。徐亮亮等[9]從遠(yuǎn)志氯仿部位分離并鑒定出8個(gè)酮類化合物。

1.3 寡糖酯類

姜艷艷等[7]從遠(yuǎn)志乙醇提取物中分離出α-D-(6-O-白芥子酰基)-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-D-(3-O-白芥子?；?-呋喃果糖(3),西伯利亞遠(yuǎn)志糖A6,西伯利亞遠(yuǎn)志糖A2,3-白芥子?；?6′-對(duì)羥基苯甲酸-蔗糖酯,6′-白芥子?；?3-(3,4,5-三甲氧基肉桂酸)-蔗糖酯。ZHOU Y H等[8]從長毛籽遠(yuǎn)志根中分離鑒定出9個(gè)糖酯類化合物:3′-O-阿魏?；?6-O-乙酰蔗糖,arillatose B,sibricose A5,sibricose A6,3′,6-二-O-芥子酰基蔗糖,tenufoliside A,3′-O-3,4,5-三甲氧基肉桂?；?6-O-對(duì)甲氧基苯甲?；崽?glomeratose A,1-O-對(duì)香豆酰基葡萄糖。吳雪英等[10]從遠(yuǎn)志根的乙醇提取物中分離得到蔗糖酯類化合物西伯利亞遠(yuǎn)志糖A5(sibiricose A5)、tenuifolioside A、tenuifolioside B、tenuifolioside C、西伯利亞遠(yuǎn)志糖A6(sibiricose A6)、球腺糖A(glomeratose A)。

1.4 其他

研究者從遠(yuǎn)志醇提物中分離出3,4,5-三甲氧基肉桂酸,3,5-二甲氧基-對(duì)羥基肉桂酸甲酯,3,4,5-三甲氧基肉桂酸甲酯,鄰羥基苯甲酸[7]。長毛籽遠(yuǎn)志根中分離鑒定出苯丙素類—芥子酸[8]。 宋月林等[11]從卵葉遠(yuǎn)志Polygala sibirica地上部分的化學(xué)成分中分離出6-羥基-1,2,3,7-四甲氧基酮，1,2,3,6,7-五甲氧基酮，1,7-二羥基-2,3-亞甲二氧基酮，1,7-二羥基-2,3-二甲氧基酮，1,3,7-三羥基-2-甲氧基酮，1,6,7-三羥基-2,3-二甲氧基酮，α-菠甾醇，α-菠甾醇-3-O-βD-葡萄糖苷，角鯊烯和遠(yuǎn)志糖醇。

2 遠(yuǎn)志的藥理作用

遠(yuǎn)志的藥理作用主要集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，臨床多用于失眠、健忘、心悸、癲癇、驚狂、咳嗽、癰疽瘡瘍等病癥的治療，常與石菖蒲、人參、茯苓(神)等藥物進(jìn)行配伍[12]。

2.1 改善認(rèn)知障礙、提高學(xué)習(xí)記憶能力、抗衰老

任子顧等[13]的研究證實(shí)遠(yuǎn)志提取物能夠改善老年大鼠記憶功能,其機(jī)制為增強(qiáng)了老年大鼠腦海馬、大腦皮質(zhì)的氧化自由基代謝功能,發(fā)揮了更為有效的抗氧化應(yīng)激損傷和抗衰老功效。

2.1.1 遠(yuǎn)志皂苷

柴智等[14]對(duì)D-半乳糖致衰老小鼠的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，遠(yuǎn)志皂苷可以升高衰老模型小鼠血清的CAT活力、SOD活力及腦組織的MDA水平，對(duì)該衰老模型小鼠起到抗衰老作用。方昊等[15]研究遠(yuǎn)志皂苷對(duì)丙泊酚麻醉所致大鼠認(rèn)知功能障礙的保護(hù)作用及機(jī)制,證實(shí)遠(yuǎn)志皂苷可顯著改善丙泊酚麻醉大鼠的認(rèn)知功能,其機(jī)制與抑制海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡和減弱氧化損傷有關(guān)。

鄭璐等[16]將遠(yuǎn)志皂苷作用于快速腦老化鼠，應(yīng)用Morris水迷宮、高效液相法評(píng)估，檢測模型鼠給藥前后的學(xué)習(xí)記憶能力及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)、多巴胺(DA)及去甲腎上腺素(NE)的含量變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明遠(yuǎn)志皂苷可以改善快速腦老化鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,推測其作用可能與遠(yuǎn)志皂苷調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量有關(guān)。王哲[17]的研究將遠(yuǎn)志皂苷作用于APP/PS1轉(zhuǎn)基因模型小鼠，結(jié)果表明遠(yuǎn)志皂苷對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因模型小鼠的認(rèn)知損傷起到了一定的改善作用。

錢闊等[18]的研究針對(duì)2型糖尿病(T2DM)+AD模型大鼠,通過對(duì)PI3K/GSK-3β/Nrf2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、對(duì)Aβ生成及線粒體功能調(diào)節(jié)的檢測，闡釋了遠(yuǎn)志皂苷對(duì)T2DM+AD大鼠的降糖益智作用機(jī)制為調(diào)控PI3K/GSK-3β/Nrf2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,減少腦內(nèi)Aβ生成,改善線粒體功能,抑制腦組織氧化應(yīng)激，從而實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)志皂苷對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠記憶障礙的改善及對(duì)T2DM小鼠血糖和血脂的調(diào)控。

梁麗英等[19]的研究采用體外模型人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y，篩選受遠(yuǎn)志皂苷調(diào)節(jié)并在防治阿爾茨海默病(AD)中具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能的熱休克蛋白(HSPs)和HSPs基因，應(yīng)用熒光定量PCR檢測遠(yuǎn)志皂苷作用后SH-SY5Y細(xì)胞中的候選HSPsmRNA水平，結(jié)果表明遠(yuǎn)志皂苷誘導(dǎo)了多個(gè)HSPs分子(HSP27、HSPB5、Grp78、Grp75、Hsc70、HSP70)的mRNA表達(dá)上調(diào),推測這一機(jī)制與遠(yuǎn)志調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Aβ代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)密切相關(guān)，也是遠(yuǎn)志預(yù)防和治療老年癡呆藥理作用的重要基礎(chǔ)。

2.1.2 細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷

胡燕和倪杰等[20-21]采用Morris水迷宮、Real-time PCR、Western blotting及免疫熒光檢測，觀察β淀粉樣蛋白1-40(Aβ1-40)誘導(dǎo)的AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力和海馬內(nèi)LRP1 mRNA及其蛋白的表達(dá)變化、海馬區(qū)LRP1陽性神經(jīng)元的變化，結(jié)果表明細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷可能通過提高肝組織內(nèi)和大腦海馬區(qū)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP1)的含量,從而改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

王立琴等[22]的研究證實(shí)細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷對(duì)癡呆小鼠認(rèn)知功能有明顯的改善作用,其機(jī)制可能與細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷提高海馬膽堿能系統(tǒng)功能、對(duì)抗氧自由基氧化損傷、減少腦組織Aβ42表達(dá)及上調(diào)sAPPα濃度有關(guān)。

吳桓宇等[23]的研究也證實(shí)了細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷改善了血管性癡呆(VD)小鼠認(rèn)知功能障礙，其機(jī)制為細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷調(diào)控膽堿能神經(jīng)環(huán)路改善VD小鼠認(rèn)知功能障礙的作用，通過上調(diào)VD小鼠膽堿能神經(jīng)環(huán)路中ChAT蛋白水平的表達(dá),改善其學(xué)習(xí)和記憶能力。

以上在體和離體實(shí)驗(yàn)研究，注射和手術(shù)動(dòng)物模型及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物和轉(zhuǎn)基因細(xì)胞模型中都分別證實(shí)了遠(yuǎn)志皂苷、細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷都具有改善學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知能力、抗衰老的作用，此外張娟娟[24]的研究還證實(shí)遠(yuǎn)志糖蛋白可以干預(yù)衰老小鼠的嘧啶代謝、抗壞血酸代謝、半乳糖代謝,分別涉及核苷酸代謝、碳水化合物合成代謝及糖代謝，從而發(fā)揮其抗衰老的作用。

2.2 神經(jīng)保護(hù)作用

李穎等[25]的研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志可對(duì)DPN大鼠背根節(jié)神經(jīng)元胞體Bcl-2的表達(dá)上調(diào),并減少其Bax的表達(dá),從而抑制背根節(jié)神經(jīng)元凋亡,預(yù)防胞體損傷，證實(shí)了遠(yuǎn)志對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。其發(fā)揮作用的主要成分為遠(yuǎn)志皂苷、細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷、遠(yuǎn)志寡糖酯。

2.2.1 遠(yuǎn)志皂苷

陳勤等[26]的研究以Aβ1-40引起的原代培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞為模型，證實(shí)遠(yuǎn)志皂苷通過降低神經(jīng)細(xì)胞的壞死百分率,減少LDH的釋放,提高神經(jīng)細(xì)胞的存活率，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞毒性起到明顯的保護(hù)作用。張榮[27]以神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)為研究對(duì)象，觀察到遠(yuǎn)志皂苷可激活Wnt信號(hào)通路從而促進(jìn)NSCs的增殖和分化。胡莉蕓等[28]的研究證實(shí)遠(yuǎn)志皂苷(Senegenin)對(duì)急性腦出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)大鼠海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用及其機(jī)制，可能與減輕腦水腫和調(diào)控Bax、Bcl-2、TGF-β1、VEGF蛋白表達(dá)水平有關(guān)。李巧等[29]的研究以β淀粉樣蛋白25-35(Aβ25-35)誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞作為老化細(xì)胞模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志皂苷抑制老化細(xì)胞活力降低和凋亡，減少Aβ25-35誘導(dǎo)的自噬體增加,顯著降低自噬蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表達(dá)水平,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。尤付玲[30]的研究以Aβ誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞為模型，發(fā)現(xiàn)細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷通過調(diào)控線粒體自噬、抑制線粒體凋亡途徑發(fā)揮抗Aβ誘導(dǎo)的凋亡機(jī)制,闡釋了細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷在抗Aβ神經(jīng)毒性及神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)中的作用。

劉瑩等[31]的研究結(jié)果證實(shí)遠(yuǎn)志皂苷可提高果蠅的攀爬能力,提高果蠅運(yùn)動(dòng)能力,改善果蠅神經(jīng)系統(tǒng)功能,提高果蠅的存活時(shí)間。廖丹瓊等[32]的研究表明遠(yuǎn)志皂苷對(duì)氧糖剝奪/再復(fù)氧誘導(dǎo)大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞的損傷具有改善作用。

2.2.2 細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷

吳雨桐等[33-34]對(duì)細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷的研究結(jié)果表明，其對(duì)APP神經(jīng)干細(xì)胞(APP-NSCs)和對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)的SH-SH5Y細(xì)胞都具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以改善APP-NSCs的線粒體功能，通過調(diào)控SH-SH5Y細(xì)胞的AMPK/mTOR/ULK1通路,增加Beclin-1及LC3-II/I蛋白水平激活自噬,進(jìn)而改善細(xì)胞形態(tài)損傷和細(xì)胞活力下降,提高細(xì)胞抗氧化應(yīng)激能力,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2.3 遠(yuǎn)志寡糖酯

鐘晶[35]的研究表明遠(yuǎn)志多糖通過調(diào)節(jié)TLR4-My D88/NF-κB信號(hào)通路來發(fā)揮抗神經(jīng)炎作用，吳雨桐等[33]和桑旭星等[36]的研究均證實(shí)了遠(yuǎn)志寡糖酯對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。遠(yuǎn)志寡糖酯通過提高受損SH-SY5Y細(xì)胞的存活率,降低細(xì)胞凋亡率,減少細(xì)胞LDH釋放,增加胞內(nèi)SOD活性并降低MDA含量,增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),降低凋亡蛋白Bax的表達(dá)等，從而對(duì)抗細(xì)胞損傷,與抗氧化損傷和減少細(xì)胞凋亡有關(guān)。黃志雄[37]的研究采用MTT法和BrdU標(biāo)記法,也證實(shí)遠(yuǎn)志中寡糖酯類化合物對(duì)體外皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的SH-SY5Y神經(jīng)細(xì)胞損傷有神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3 抗抑郁、抗驚厥

研究顯示遠(yuǎn)志提取物改善了慢性皮質(zhì)酮處理小鼠的抑郁樣行為，改善了小鼠海馬和伏隔核中樹突棘成熟障礙，降低了膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)的mRNA表達(dá)[37]。

遠(yuǎn)志三萜皂苷通過抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取過程發(fā)揮抗抑郁作用;遠(yuǎn)志寡糖酯類化合物可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、細(xì)胞保護(hù)、增加神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF表達(dá),改善單胺類神經(jīng)元可塑性以及影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取過程，從而起到抗抑郁的作用[38]。

謝婷婷[39]的研究結(jié)果表明，遠(yuǎn)志活性部位通過影響單胺類神經(jīng)功能、拮抗HPA軸功能亢進(jìn)、促進(jìn)抑凋亡因子Bcl-2表達(dá)，同時(shí)減少促凋亡因子Bax的表達(dá)以減少神經(jīng)元凋亡、上調(diào)BDNF和TrkB的表達(dá)、加強(qiáng)神經(jīng)元營養(yǎng)等途徑，發(fā)揮抗抑郁作用，改善抑郁狀態(tài)，抗抑郁的活性物質(zhì)基礎(chǔ)主要是寡糖酯類成分。

文莉等[40]的研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志各提取部位中遠(yuǎn)志醋酸乙酯部位對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，其與戊巴比妥鈉的協(xié)同作用使抑郁模型小鼠入睡個(gè)數(shù)、入睡時(shí)間均有增加,爬梯數(shù)和站立數(shù)減少。

景瑋等[41]的研究表明遠(yuǎn)志總皂苷(Tenuigenin,TEN)能夠顯著提高癲癇模型大鼠海馬CA1區(qū)nAChRα7表達(dá),并推測由此改善癲癇繼發(fā)的認(rèn)知障礙。

2.4 其他作用

研究顯示，除了對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用外，遠(yuǎn)志還有一定的抗腫瘤、抑制炎癥反應(yīng)、修復(fù)軟骨損傷、保護(hù)肝細(xì)胞的作用。宋路路等[42]的研究結(jié)果證實(shí)遠(yuǎn)志活性成分優(yōu)呫噸酮銅(Ⅱ)配合物以插入方式與DNA結(jié)合,可能引起腫瘤細(xì)胞的DNA損傷,進(jìn)而抑制細(xì)胞生長。余莎莎[43]的研究證實(shí)遠(yuǎn)志的多糖類活性成分具有顯著的抗腫瘤和抗氧化生物活性。李海艷等[44]研究結(jié)果表明遠(yuǎn)志皂苷有保護(hù)大鼠心肌缺血再灌注損傷的作用,其機(jī)制可能與減少炎癥反應(yīng)及抑制高遷移率族蛋白B1(HMGB1)表達(dá)有關(guān)。柴智等[14]的研究也證實(shí)遠(yuǎn)志皂苷可以顯著升高環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠的脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù),提高血清細(xì)胞因子IL-2和IL-6的含量，說明遠(yuǎn)志皂苷具有增強(qiáng)免疫功能。徐凱[45]的研究證實(shí)遠(yuǎn)志酸可顯著降低IL-1 β誘導(dǎo)下大鼠軟骨細(xì)胞MMPs和COX-2的過表達(dá)。同時(shí),遠(yuǎn)志酸可修復(fù)大鼠OA模型的軟骨損傷,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明遠(yuǎn)志酸抑制了IL-1β誘導(dǎo)下大鼠軟骨細(xì)胞Wnt/β-catenin的激活和MAPK信號(hào)通路的激活。這些結(jié)果提示遠(yuǎn)志酸可能對(duì)OA患者具有治療作用。此外，遠(yuǎn)志醇提物對(duì)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的張氏肝細(xì)胞DNA損傷和凋亡也具有保護(hù)作用[46]。

3 結(jié)論與討論

通過總結(jié)現(xiàn)有研究成果可見，遠(yuǎn)志的藥理作用主要以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主，其對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用、抗衰老、改善認(rèn)知障礙、提高學(xué)習(xí)記憶能力尤為突出；其次，遠(yuǎn)志的抗癲癇、抗抑郁的作用也較為明確，其抗腫瘤、抑制炎癥反應(yīng)、軟骨損傷的修復(fù)及肝細(xì)胞的保護(hù)作用有待進(jìn)一步深入研究。綜上，遠(yuǎn)志的藥用價(jià)值豐富，進(jìn)一步系統(tǒng)深入地研究，可以豐富臨床應(yīng)用思路，開拓研究視野，也必將為遠(yuǎn)志的綜合開發(fā)應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。