張艷芳

鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471000

1921 年，胰島素首次被發(fā)現(xiàn)。歷經(jīng)100 年，我們對(duì)胰島素的認(rèn)識(shí)不斷深入，胰島素種類、劑型、方案也在不斷改進(jìn)，但是在臨床中，胰島素的應(yīng)用并不理想。那么，何謂理想的胰島素方案？理想胰島素方案應(yīng)能兼顧生理性胰島素分泌與使用便捷性，即模擬基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素分泌且方案簡(jiǎn)單易行（更少的注射次數(shù)），適合病程不同階段，不需要頻繁更換胰島素種類，費(fèi)用合理，能長(zhǎng)期堅(jiān)持［1］。本文重點(diǎn)比較兩種胰島素方案，即預(yù)混胰島素與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案，分析適用人群，起始時(shí)間及適用的病程階段，以促進(jìn)胰島素的精準(zhǔn)治療。

1 探索：什么是理想胰島素治療方案？

從發(fā)病機(jī)制來(lái)看，2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者存在基礎(chǔ)胰島素分泌與餐時(shí)胰島素分泌不足兩個(gè)方面，餐時(shí)胰島素分泌不足又分為早時(shí)相（進(jìn)餐后10 min 內(nèi)）與晚時(shí)相（進(jìn)餐后2 h 內(nèi)）的胰島素分泌缺乏；從病程上來(lái)看，早期患者（甚至糖尿病前期）會(huì)出現(xiàn)早時(shí)相胰島素缺乏（導(dǎo)致餐后血糖升高），后期出現(xiàn)晚時(shí)相胰島素分泌缺乏，基礎(chǔ)胰島素不足（導(dǎo)致空腹血糖升高）［2］。補(bǔ)充胰島素是治療糖尿病的必備之選，尤其是年齡較大、長(zhǎng)病程、胰島功能差、嚴(yán)重高血糖者，應(yīng)首選胰島素治療方案［2］。

理想的胰島素治療方案應(yīng)能夠同時(shí)提供基礎(chǔ)胰島素與餐時(shí)胰島素，這就要求餐時(shí)胰島素的血藥峰值和生理峰值吻合，基礎(chǔ)胰島素水平?jīng)]有峰值或波谷，胰島素曲線下面積與生理分泌接近；從療效看，餐后血糖能迅速平抑、空腹血糖持久平穩(wěn)，極少出現(xiàn)低血糖，且注射后就餐方便（無(wú)需等待半小時(shí)），同時(shí)，盡可能避免多次注射、聯(lián)用多劑型、價(jià)格昂貴的胰島素［3］。

藥代動(dòng)力學(xué)提示，預(yù)混胰島素類似物能夠良好地模擬生理胰島素分泌模式，優(yōu)于人胰島素。單次注射門冬胰島素30 注射液比人胰島素30/70 具有更高的胰島素峰值濃度（Cmax：183 ρmol/Lvs101 ρmol/L）、更早的達(dá)峰時(shí)間（tmax：115 minvs177 min）、更少的降峰耗時(shí)（Late t50%：276 minvs534 min），基礎(chǔ)胰島素的水平更加平坦，10 h 內(nèi)胰島素曲線下面積（area under curve-insulin，AUCI）更低，但是AUCI 24 h 無(wú)差異；從藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)看，門冬胰島素30 的葡萄糖曲線下面積（glucose area under curve，GAUC）更低，降糖更平穩(wěn)［4］。從臨床試驗(yàn)來(lái)看，基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素每日3 次注射也證實(shí)能模擬生理胰島素分泌，無(wú)論是短效胰島素還是速效胰島素類似物，均能有效模擬餐時(shí)胰島素，但速效胰島素類似物更佳。門冬胰島素30 注射液每日3 次注射，能夠模擬生理胰島素分泌，其降糖療效和低血糖發(fā)生率與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素四針注射方案相似。

既往使用基礎(chǔ)胰島素（聯(lián)用或不聯(lián)用口服降糖藥）血糖控制不佳的T2DM 患者改用胰島素強(qiáng)化治療38 周，德谷門冬雙胰島素（30%門冬胰島素與70%德谷胰島素組合，1～2 次/d）與甘精胰島素U100（1次/d）+門冬胰島素（1～3 次/d）兩種方案均能有效降低血糖（差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），血糖達(dá)標(biāo)時(shí)的基礎(chǔ)胰島素與餐時(shí)胰島素劑量比例是72.5 IU∶27.5 IU（比例接近是7∶3）［5］。這一比例說(shuō)明理想胰島素控制血糖需要按照7∶3 的基礎(chǔ)：餐時(shí)胰島素比值。

由此可見(jiàn)，預(yù)混胰島素和基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素均能夠同時(shí)提供早時(shí)相和晚時(shí)相胰島素，較好地模擬生理性胰島素分泌模式。

2 驗(yàn)證：預(yù)混胰島素與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案相比，療效與安全性如何？

2.1 降糖療效與安全性

無(wú)論是對(duì)于口服藥降糖無(wú)效（未曾用胰島素）的T2DM 患者，還是基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用或不聯(lián)用口服降糖藥血糖控制不佳的T2DM 患者，預(yù)混胰島素類似物方案與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案均可進(jìn)一步降低糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平，HbA1c 降幅及總體低血糖發(fā)病率相似［6-7］，在嚴(yán)重低血糖事件方面，預(yù)混胰島素類似物方案較基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案更少［8］。系統(tǒng)性回顧與薈萃分析也得出了類似的結(jié)果，預(yù)混胰島素類似物每日2～3 次與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素每日2～4 次在降低HbA1c 水平［兩者HbA1c 降幅差值為0.09%（95%CI-0.03～0.21），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義］，總體低血糖發(fā)生率［兩者差值為0.16 患者/年（95%CI-2.07～2.38）］相當(dāng)［9］。

2.2 患者依從性

《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推薦，T2DM 患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)，應(yīng)盡早（3個(gè)月）起始胰島素治療［10］，而中國(guó)患者起始胰島素治療時(shí)機(jī)晚。多項(xiàng)真實(shí)世界研究［11-13］顯示，中國(guó)T2DM 患者起始胰島素治療時(shí)已處于疾病中晚期階段、病程通常已達(dá)6～8 年，平均HbA1c>9%。延遲胰島素治療受多方因素影響，其中降糖方案復(fù)雜為主要原因之一［14-15］。由此可見(jiàn)，簡(jiǎn)便有效的給藥方案可以增加患者起始胰島素治療的信心。一項(xiàng)從治療持續(xù)性和每日胰島素注射依從性兩方面評(píng)估基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素、基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素用于未曾使用過(guò)胰島素的T2DM 患者依從性的調(diào)查研究顯示，預(yù)混胰島素的完成比例遠(yuǎn)高于基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素（85%vs73%，P<0.001），甚至略高于基礎(chǔ)胰島素的完成比例（84.2%），基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案是導(dǎo)致漏打胰島素的顯著性預(yù)測(cè)因子，風(fēng)險(xiǎn)增加0.583 倍（P=0.045），而預(yù)混胰島素的風(fēng)險(xiǎn)比只有0.915［16］。上述研究隨訪治療6 個(gè)月，預(yù)混胰島素的完成比例也遠(yuǎn)高于基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素（77.3%vs38.7%）［17］。依從性降低的主要原因是注射方案復(fù)雜（注射頻次多、定時(shí)注射）、兩種不同胰島素給藥裝置、碳水化合物計(jì)數(shù)困難、胰島素劑量調(diào)整困難、醫(yī)療花費(fèi)高［18］。此外，Edelman 等［19］發(fā)現(xiàn)，多次皮下注射胰島素導(dǎo)致的依從性下降與醫(yī)療費(fèi)用存在聯(lián)系，能夠堅(jiān)持治療的患者每年總醫(yī)療費(fèi)（元）（13 499vs17 362，P<0.001）、每年總糖尿病醫(yī)療費(fèi)（元）（6 392vs8 376，P<0.001）均低于非堅(jiān)持治療的患者，這一結(jié)論適用于住院、門診患者。

已有研究結(jié)果顯示［20］，現(xiàn)有治療方案（口服降糖藥或基礎(chǔ)胰島素治療）轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素每日1 次，并逐步增加注射次數(shù)至每日2 次，每日3 次，HbA1c 達(dá)標(biāo)率（<7.0%）分別為41%、70%、77%，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)并未增加。對(duì)于使用基礎(chǔ)-餐時(shí)方案強(qiáng)化治療的患者，轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素類似物可進(jìn)一步降低血糖，且低血糖發(fā)生率（包括任何低血糖、嚴(yán)重低血糖、夜間低血糖）下降，患者反饋的生活質(zhì)量問(wèn)卷積分也有所提升［21］。

綜上所述，兩種方案的療效、安全性方面基本相似，但是在依從性、醫(yī)療費(fèi)用方面，預(yù)混胰島素類似物更具優(yōu)勢(shì)。

3 實(shí)踐：真實(shí)世界中胰島素治療方案如何選擇？

藥代動(dòng)力學(xué)研究和臨床研究均證實(shí)，預(yù)混胰島素類似物更符合生理性胰島素分泌，且調(diào)整靈活，1-2-3 進(jìn)階治療，提高血糖達(dá)標(biāo)率的同時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)并未相應(yīng)增加，使用靈活且依從性更高。那么在真實(shí)世界中，是否也印證了這一點(diǎn)呢？17 個(gè)國(guó)家（含中國(guó)，共4 341例）參與的MOSAIc 流調(diào)結(jié)果證實(shí)［22］，對(duì)于發(fā)展中國(guó)家，如中國(guó)67%T2DM 患者選擇預(yù)混胰島素類似物每日1～2 次，而發(fā)達(dá)國(guó)家（如美國(guó)66%、德國(guó)44%）多數(shù)選擇單用基礎(chǔ)胰島素，絕大部分國(guó)家選擇基礎(chǔ)-餐前胰島素方案的人群比例最少（僅5%左右）；在選擇次數(shù)上，中國(guó)患者更傾向于每日2 次（59%），遠(yuǎn)高于每日1 次（34%）、每日3 次（7%），而美國(guó)、德國(guó)的多數(shù)患者（分別為69%、54%）更傾向于每日1 次。

A1chieve 研究的中國(guó)亞組研究發(fā)現(xiàn)［12］，口服降糖藥失效的中國(guó)T2DM 患者轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30（聯(lián)用或不聯(lián)用口服降糖藥）治療24 周后，HbA1c從9.3% 降低至7.0%（P<0.001），HbA1c 達(dá)標(biāo)率（<7%）從基線時(shí)的9.7%上升到54.2%，輕度低血糖發(fā)生率（次/人年）（1.37vs1.35，P=0.035 4）較基線顯著降低。Present 真實(shí)世界研究的中國(guó)亞組分析［11］也提示，未經(jīng)治療組、口服降糖藥組、胰島素組、胰島素+口服降糖藥的T2DM 患者轉(zhuǎn)為門冬胰島素30 治療3 個(gè)月后，HbA1c 降幅分別為2.24%、2.04%、1.82%、1.86%；達(dá)標(biāo)率（HbA1c<7%）分別為49.5%、51.8%、51.0%、48.3%；所有組的低血糖事件發(fā)生率均低于基線。而且，超過(guò)99%的醫(yī)生和患者對(duì)門冬胰島素30 表示“滿意”或“非常滿意”［23］。這些結(jié)果提示，中國(guó)T2DM 患者使用門冬胰島素30 的療效好、安全性和滿意度高。

4 結(jié)語(yǔ)

胰島素治療方案一直秉持個(gè)體化原則，這與T2DM 的高度異質(zhì)性有關(guān)。預(yù)混胰島素類似物和基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素均能夠同時(shí)提供早時(shí)相和晚時(shí)相胰島素，是符合胰島素生理分泌模式的治療方案，兩種治療方案在控制血糖和低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面相似，但預(yù)混胰島素類似物只需使用一支注射筆，方案簡(jiǎn)便易行，無(wú)論是低預(yù)混還是中預(yù)混胰島素均能為糖尿病患者帶來(lái)獲益，但需結(jié)合實(shí)際病情和血糖水平合理選擇。