劉君宇 張敏 彭建強(qiáng)

(1.湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院(湖南省人民醫(yī)院) 湖南省心力衰竭臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南 長沙 410005；2.湖南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院 湖南省心力衰竭臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南 長沙 410005)

雖然中國心血管病防治工作取得一定的成效，但心血管病患病率和死亡率仍處于上升階段且其預(yù)后也不容樂觀[1]。而炎癥和心血管疾病是密不可分的，過度的炎癥是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生和其不良預(yù)后的重要因素之一[2]，白介素(interleukin，IL)-37是一種經(jīng)典的抗炎因子，參與了心血管疾病的炎癥反應(yīng)[3]?，F(xiàn)總結(jié)近期IL-37的相關(guān)研究，為炎癥調(diào)節(jié)在心血管疾病早期治療和晚期預(yù)后提供一定治療參考。

1 IL-37簡介

IL-37以前也稱為IL-1F7，是一種經(jīng)典的抗炎細(xì)胞因子，是IL-1細(xì)胞因子家族的成員，來源于造血細(xì)胞，也在含有上皮細(xì)胞的組織中自然表達(dá)[4]。IL-37與其他IL-1家族細(xì)胞因子類似，被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1處理后可分泌到細(xì)胞外，與靶細(xì)胞表面的受體IL-18Rα和IL-1R8結(jié)合，從而影響靶細(xì)胞的活化、增殖與極化，或轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中再與磷酸化Smad3結(jié)合調(diào)控炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[5]。目前發(fā)現(xiàn)IL-37有5種剪接變體(IL-37a～e)，IL-37b被認(rèn)為是主要的功能性IL-37亞型，并已被廣泛研究[6]。IL-37c和IL-37e由于異常折疊而不起作用[7]。IL-37的抗炎機(jī)制主要通過抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)、產(chǎn)生和功能來實(shí)現(xiàn)其抗炎作用[8]。目前內(nèi)源性和外源性IL-37都被證明可通過抑制炎癥介質(zhì)[包括γ干擾素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6和IL-18]的產(chǎn)生來改善炎癥和調(diào)節(jié)免疫紊亂[9]。因此，IL-37可能對炎癥性疾病有潛在治療作用。

2 IL-37在心血管疾病中的作用

2.1 IL-37在冠狀動脈粥樣硬化中的作用

動脈粥樣硬化是動脈壁的一種慢性炎癥性疾病，主要由氧化脂蛋白引起，與慢性炎癥密切相關(guān)。動脈粥樣硬化是由于內(nèi)皮的細(xì)胞炎癥反應(yīng)引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致內(nèi)膜中廣泛的脂質(zhì)沉積和動脈粥樣硬化斑塊的形成，炎癥引起的內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化斑塊形成的關(guān)鍵起始事件[10]。Xie等[11]的研究發(fā)現(xiàn)IL-37可下調(diào)人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞Toll樣受體2激活介導(dǎo)的核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，提示IL-37可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)來預(yù)防動脈粥樣硬化。單核細(xì)胞是動脈粥樣硬化斑塊中最豐富的免疫細(xì)胞類型，在動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈事件中發(fā)揮著重要作用[12]。在炎癥的初始階段，單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，亞型巨噬細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化在動脈粥樣硬化中起重要作用[13]。Zhou等[14]的研究表明IL-37通過抑制調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的Notch1通路和NF-κB的激活而減弱巨噬細(xì)胞向促炎亞型巨噬細(xì)胞(M1)極化，從而抑制炎癥反應(yīng)。McCurdy等[15]的研究表明巨噬細(xì)胞特異性IL-37表達(dá)可抑制炎癥、膽固醇攝取、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡以及巨噬細(xì)胞在體外的轉(zhuǎn)運(yùn)。Ji等[16]對ApoE-/-小鼠進(jìn)行研究，分為對照組和重組人IL-37處理組，結(jié)果表明IL-37治療導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞顯著減少，平滑肌細(xì)胞和膠原蛋白顯著增加，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊大小減少。此外，該研究還表明IL-37治療可調(diào)節(jié)CD4+T淋巴細(xì)胞的活性，包括T輔助細(xì)胞1型和17型細(xì)胞的減少和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增加，并抑制樹突狀細(xì)胞的成熟，這些數(shù)據(jù)表明外源性IL-37可能通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞反應(yīng)改善動脈粥樣硬化。Yu等[17]對糖尿病動物模型研究發(fā)現(xiàn)重組人IL-37有效地糾正了促炎/抗炎反應(yīng)的失衡，減輕了動脈鈣化，表明IL-37在小鼠動脈鈣化中發(fā)揮了重要作用。Liu等[18]的研究表明過表達(dá)IL-37的小鼠出現(xiàn)動脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)的顯著改善，表現(xiàn)為斑塊變小，膠原蛋白水平增加，體內(nèi)凋亡細(xì)胞數(shù)量減少，IL-37可通過促進(jìn)T輔助細(xì)胞抗炎表型的分化來減少炎癥，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用，進(jìn)一步的研究表明 IL-37通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶-2/13介導(dǎo)的膠原降解和抑制平滑肌細(xì)胞凋亡來增加斑塊穩(wěn)定性。Huang等[19]在動物模型上研究表明IL-37干預(yù)有效地降低了動脈粥樣硬化小鼠主動脈斑塊/血管腔面積的比率。Chai等[20]進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)也表明IL-37顯著限制了動脈粥樣硬化病變的鈣化區(qū)域和斑塊大小。這些結(jié)果表明IL-37不僅能減輕動脈粥樣硬化，還能減輕血管鈣化。綜上所述，IL-37可能通過抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制巨噬細(xì)胞極化及轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制膽固醇的攝取、抑制細(xì)胞增殖及凋亡、增加斑塊穩(wěn)定性和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等方式在動脈粥樣硬化中發(fā)揮保護(hù)作用。

2.2 IL-37在心肌梗死中的作用

心肌梗死后的炎癥反應(yīng)一直以來是研究的熱門方向，適當(dāng)?shù)难装Y有助于修復(fù)受損的心臟、改善患者預(yù)后，過度免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大和凋亡，影響心肌收縮功能，從而導(dǎo)致心室重塑和心力衰竭[21]。過去的研究[22]已證實(shí)，急性心肌梗死患者外周血IL-37水平明顯升高。Li等[23]對小鼠缺血再灌注模型研究表明IL-37過表達(dá)的誘導(dǎo)心肌球(induced cardiospheres，iCS)細(xì)胞移植后的左心室功能得到了顯著改善，包括收縮壓和左心室壓力最大上升速率。此外，IL-37過表達(dá)的iCS細(xì)胞移植后，梗死面積明顯減少。IL-37過表達(dá)的iCS細(xì)胞移植下調(diào)了促炎細(xì)胞因子的蛋白水平，包括TNF-α和IL-1β，或許IL-37是急性心肌梗死的一種潛在治療手段。Wu等[24]的研究表明與對照治療相比，IL-37治療小鼠缺血再灌注損傷明顯改善，梗死面積減小，心肌肌鈣蛋白T水平降低，心功能改善，這種保護(hù)作用可能與IL-37抑制促炎細(xì)胞因子、趨化因子和中性粒細(xì)胞浸潤的能力有關(guān)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)IL-37抑制缺血再灌注后Toll樣受體4表達(dá)的上調(diào)和NF-κB的激活，同時(shí)增加了抗炎IL-10的水平。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明IL-37在缺血再灌注條件下保護(hù)心肌細(xì)胞免受凋亡，抑制中性粒細(xì)胞向脂多糖誘導(dǎo)CXC趨化因子的遷移能力。Yang等[25]的研究招募了124例急性冠狀動脈綜合征患者和40例健康對照者進(jìn)行研究，在36個月的隨訪中，IL-37血清水平低于中位數(shù)的患者的死亡率明顯低于IL-37血清水平高于中位數(shù)的患者。近期有研究[26]表明，IL-37可能通過降低促炎細(xì)胞因子(γ干擾素和IL-17)的表達(dá)和增加抗炎細(xì)胞因子(IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β)的水平對急性冠狀動脈綜合征患者發(fā)揮治療作用。研究還表明，高濃度的抗炎IL-37通過在體內(nèi)和體外局部缺血再灌注損傷后抑制外周血單核細(xì)胞中活化的Rho激酶活性和刺激Rho激活劑鈣蛋白酶產(chǎn)生保護(hù)作用，入院患者的基線IL-37水平升高與不良預(yù)后相關(guān)。因此IL-37可能是預(yù)測急性心肌梗死死亡率的生物標(biāo)志物。Xu等[27]的研究表明，IL-37通過抑制急性心肌梗死小鼠炎癥介質(zhì)髓過氧化物酶的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用。Zhu等[28]在動物模型上的研究證實(shí)，重組人IL-37治療可顯著改善心肌梗死后的心室重塑，表現(xiàn)為減少梗死面積、改善心功能、降低死亡率、減少炎癥反應(yīng)、改善心肌纖維化和抑制心肌細(xì)胞凋亡?？傊?，IL-37可能通過減少梗死面積、保護(hù)梗死心肌并促進(jìn)心功能，抑制NF-κB的激活，抑制Toll樣受體4的上調(diào)和抑制過度炎癥反應(yīng)等作用改善預(yù)后。

2.3 IL-37在心房顫動中的作用

心房顫動(房顫)是臨床實(shí)踐中常見的心率失常，其發(fā)病率、患病率和相關(guān)死亡率高[29]。有研究[30]證據(jù)表明，炎癥與房顫的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，還可預(yù)測患者未來房顫發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加，房顫患者的心房活檢證實(shí)了心臟存在炎癥浸潤、心肌細(xì)胞壞死和纖維化。Li等[31]的研究納入127例房顫患者，42例健康人作為對照組，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，房顫或孤立性房顫患者的IL-37基因水平和血清蛋白水平較高。與永久性房顫患者和健康對照組相比，陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫患者的IL-37基因和血清蛋白水平較高。在體外，IL-37抑制房顫患者外周血單個核細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和C反應(yīng)蛋白。炎癥機(jī)制可能為治療房顫奠定新的、耐受性更好的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

2.4 IL-37在慢性心力衰竭中的作用

心力衰竭是一種心臟結(jié)構(gòu)或功能受損的復(fù)雜多因素綜合征，導(dǎo)致心臟無法滿足身體代謝需求的速度來輸送氧氣。研究表明炎癥和心臟重構(gòu)之間存在密切聯(lián)系[32]。炎癥介質(zhì)，特別是TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18，通過促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡、心肌肥大和炎癥反應(yīng)而損害心臟功能，心力衰竭時(shí)，血漿水平升高，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[33]，因此，炎性細(xì)胞因子在慢性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。Kang等[34]的研究證實(shí)，IL-37在心力衰竭患者中大量存在。Shou等[35]的研究用酶聯(lián)免疫吸附法測定了158例慢性心力衰竭患者和30例對照者的血漿IL-37水平。結(jié)果表明，與健康對照組相比，充血性心力衰竭患者血漿IL-37水平顯著升高。此外，血漿IL-37水平與高敏C反應(yīng)蛋白、高敏肌鈣蛋白和N末端腦鈉肽前體呈正相關(guān)，與左心室射血功能呈負(fù)相關(guān)。多變量Cox回歸分析顯示血漿IL-37是主要心臟不良事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。此外，血漿IL-37>99 pg/mL的充血性心力衰竭患者在12個月內(nèi)發(fā)生心臟不良事件的概率明顯較高。目前IL-37與慢性心力衰竭發(fā)病機(jī)制之間的因果關(guān)系仍不清楚，相關(guān)實(shí)驗(yàn)較少，值得深入研究。

2.5 IL-37在病毒性心肌炎中的作用

心肌炎是一組異質(zhì)性疾病，是心肌局限性或彌漫性的急性或慢性炎癥性病變。目前有許多關(guān)于治療心肌炎干預(yù)措施的研究，但成效有限。越來越多的證據(jù)支持心肌炎的組織損傷是由過度激活的免疫反應(yīng)引起的，而不是由直接病毒感染引起的，炎癥因子在心肌炎的過程中起著關(guān)鍵的作用[36]。An等[37]的研究表明體內(nèi)遞送IL-37顯著減輕了小鼠柯薩奇B3病毒誘導(dǎo)的病毒性心肌炎的嚴(yán)重程度，緩解了體重減輕，減少了心肌炎癥浸潤和間質(zhì)膠原沉積，降低了血清肌酸激酶同工酶和超敏肌鈣蛋白水平，提高了存活率。此外，IL-37下調(diào)輔助性T細(xì)胞17相關(guān)細(xì)胞因子、IL-6和IL-17A的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)心臟中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IL-10的水平。綜上所述，IL-37可能是治療心肌炎的細(xì)胞因子。

2.6 IL-37在高血壓中的作用

高血壓是一種復(fù)雜的臨床綜合征，通常以收縮壓和/或舒張壓異常升高為特征。各種病理機(jī)制已被證明與高血壓的發(fā)生和發(fā)展以及由高血壓介導(dǎo)的靶器官損傷密切相關(guān)，其中炎癥是最重要的機(jī)制之一[38]。Ye等[39]的研究納入高血壓患者(n=45)和對照受試者(n=20)。隨后，分別分離巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，并測定IL-37的基因表達(dá)。此外，還評估了對照受試者(n=30)和高血壓患者(n=334)的循環(huán)IL-37水平。結(jié)果表明，從高血壓患者分離的巨噬細(xì)胞中的IL-37 mRNA水平顯著升高，但在淋巴細(xì)胞和樹突細(xì)胞中沒有。與對照組相比，高血壓患者的循環(huán)IL-37水平升高，并且與高血壓患者的收縮壓和舒張壓呈正相關(guān)。因此IL-37可能是預(yù)防和治療高血壓的新靶點(diǎn)。

3 總結(jié)與展望

IL-37作為一種抗炎細(xì)胞因子已被公認(rèn)二十年。IL-37可通過抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制巨噬細(xì)胞極化及轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)免疫等方式來抑制炎癥反應(yīng)。雖然IL-37在心血管疾病中的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完全清楚，但在很多動物模型研究中顯示出積極的作用。值得思考的是，心血管疾病患者的IL-37水平升高，但炎癥仍很嚴(yán)重。IL-37在高血壓、心肌炎、心力衰竭和心律失常中的研究尚不充分，因此，IL-37的作用和機(jī)制值得進(jìn)一步研究。