潘龍賜 曹晨 萬茜 黃怡嫻 葛小平 姜玉龍

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院腫瘤科 上海 201700）

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種預(yù)后嚴(yán)重不良的惡性腫瘤，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，因此早期診斷和治療是患者生存和預(yù)后的關(guān)鍵[1]。低鈉血癥為肺癌的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率25%～47%，臨床工作中重視不明原因的低鈉血癥，可以提高SCLC早期診斷率，改善患者預(yù)后。本文就收治的1例SCLC伴低鈉血癥患者的治療經(jīng)過結(jié)合文獻(xiàn)資料作相關(guān)分析總結(jié)，以期提高對該病的認(rèn)識，為臨床治療提供參考。

1 病例資料

患者，男，63歲，2020年體檢發(fā)現(xiàn)右肺結(jié)節(jié)伴淋巴結(jié)腫大，于2021-07-24行右側(cè)胸腔鏡下肺葉部分切除術(shù)+胸膜病損切除術(shù)。病理：（右肺結(jié)節(jié)）肺組織內(nèi)局灶變性、壞死伴周圍急慢性炎細(xì)胞浸潤，纖維組織及肺泡上皮增生，局灶肺泡腔內(nèi)見泡沫細(xì)胞聚集；可見較多泡沫細(xì)胞聚集，周圍小灶區(qū)肺泡上皮呈不典型腺瘤樣增生，未見明顯惡性依據(jù)；（心包）小細(xì)胞癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果，提示肺來源可能。術(shù)后行EP方案（依托泊苷+順鉑）化療4次，因病情進(jìn)展先后行卡瑞利珠單抗免疫治療和索凡替尼靶向治療，目前服用索凡替尼靶向治療中。為行中西醫(yī)結(jié)合診治經(jīng)急診收治入院。

患者既往有高血壓病史20余年，常服纈沙坦氫氯噻嗪80 mg qd，血壓控制可；否認(rèn)慢性腎炎、嗜鉻細(xì)胞瘤等內(nèi)科病史。

入院查體：體溫36.9 ℃；脈搏70次/min；呼吸19次/min；血壓132/71 mmHg；KPS評分70分；身高170 cm；體質(zhì)量69 kg；體表面積 1.84 m2。余查體無異常。

中醫(yī)望聞切診：少神，乏力，面色少華，舌暗紅，苔白，脈細(xì)弱?？滔拢夯颊咴V咳嗽咯痰，痰少色白質(zhì)黏難以咯出，乏力，納差。結(jié)合中醫(yī)“十問歌”問診，患者訴無發(fā)熱惡寒，無自汗、盜汗，時(shí)有頭暈，無明顯頭痛，無胸悶心悸，無腹痛腹瀉，無嘔血黑便，納寐差，自發(fā)病以來體質(zhì)量下降約5公斤多。

輔助生化檢查：鉀2.8 mmol/L，鈉111 mmol/L。新型冠狀病毒核酸檢測陰性。

初步診斷：①右肺小細(xì)胞肺癌伴心包轉(zhuǎn)移，廣泛期；②電解質(zhì)代謝紊亂所致低鈉血癥、低鉀血癥。

治療結(jié)合舌脈辨證為氣虛血瘀型，治擬益氣扶正抗瘤，方藥暫緩。予以濃鈉、氯化鉀糾正電解質(zhì)紊亂，呋塞米利尿。血尿糞常規(guī)、凝血功能、自身抗體、抗中性粒胞漿抗體、血沉等均無明顯異常。2021-09-17復(fù)查電解質(zhì)：鉀3.5 mmol/L，鈉132 mmol/L，氯92 mmol/L?；熃Y(jié)束后出院。

2 討論

2.1 流行病學(xué)現(xiàn)狀

腫瘤患者多伴發(fā)低鈉血癥，通常無癥狀或僅顯示少數(shù)非特異性癥狀，如頭痛、疲勞、精神錯(cuò)亂和嘔吐等。由于SCLC的中位無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）短、復(fù)發(fā)率高、進(jìn)展迅速，許多研究致力于探索一線治療失敗患者的后續(xù)藥物選擇，因此早期診斷很重要。SCLC患者的低鈉血癥發(fā)生率較高，廣泛期或局限期均可出現(xiàn)[2]。丹麥一項(xiàng)隊(duì)列研究[3]納入6 995例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者和1 171例SCLC患者，發(fā)現(xiàn)低鈉血癥發(fā)生率在NSCLC患者中為16%，SCLC患者中為26%，且低鈉血癥與低生存率獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)研究顯示[4]，低鈉血癥發(fā)病率取決于腫瘤的類型，肺癌患者低鈉血癥的比例最高（40.2%），其次是前列腺癌、胰腺癌和肝癌，除了與腫瘤類型相關(guān)，還與使用的化療藥物相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道SCLC患者低鈉血癥發(fā)病率差異很大，從13%到96%不等，原因可能是各項(xiàng)研究中定義低鈉血癥的臨界值及疾病階段和評估時(shí)間點(diǎn)不同。

2.2 導(dǎo)致低鈉血癥的機(jī)制

低鈉血癥可由多種疾病引起，其分子機(jī)制尚不明確，可能導(dǎo)致低鈉血癥的機(jī)制有[5]：①中風(fēng)和其他原發(fā)性精神疾??；②抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）；③原發(fā)性腫瘤；④垂體疾病、甲狀腺功能減退和腎上腺功能不全；⑤手術(shù)；⑥肺炎等肺部疾?。虎呖R西平、環(huán)磷酰胺和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、外源性激素等藥物。

在原發(fā)性肺癌的治療中，順鉑治療后出現(xiàn)低鈉血癥的發(fā)生率高于卡鉑，順鉑的胃腸道毒性和腎毒性可能是低鈉血癥的誘因。Ezoe等[6]對29項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)給予鉑類化療方案后低鈉血癥發(fā)生率為11.9%，非鉑類方案發(fā)生率3.8%（P＜0.01）。Tian等[7]報(bào)道了1例54歲女性鼻咽癌患者給予奈達(dá)鉑后SIADH導(dǎo)致的嚴(yán)重低鈉血癥。因此，使用鉑類藥物化療時(shí)，建議臨床監(jiān)測血清鈉水平。

一項(xiàng)對46例晚期NSCLC患者的回顧性研究中，推測培美曲塞可能導(dǎo)致鈉紊亂，與聯(lián)合使用鉑類化療藥無關(guān)[8]。培美曲塞治療期間低鈉血癥的發(fā)生率較高，但需開展前瞻性臨床試驗(yàn)來評估其在低鈉血癥中的作用。Meena[9]報(bào)道了1例65歲男性NSCLC患者在服用3周吉非替尼后開始嗜睡，診斷為嚴(yán)重低鈉血癥，在排除了其他低鈉血癥的常見原因后，認(rèn)為吉非替尼是引起低鈉血癥的誘因。停用吉非替尼，并靜脈注射高滲鹽水（3%氯化鈉）7 d后患者血鈉水平恢復(fù)正常。

有研究報(bào)道[10]免疫治療可能加重肺癌合并低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)，納武單抗是一種靶向治療方法，可誘導(dǎo)腎上腺功能不全和低鈉血癥。目前尚無大量研究顯示生物治療與低鈉血癥的相關(guān)性，但風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，因此，采用新靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測血鈉水平[11]，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)低鈉血癥進(jìn)行干預(yù)治療。

2.3 抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征

該患者于2021年通過病理結(jié)果確診為小細(xì)胞肺癌，術(shù)后行EP方案化療、卡瑞利珠單抗免疫治療、索凡替尼靶向治療，此次入院檢查電解質(zhì)示正常血容量性低鈉血癥，結(jié)合患者病史，臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查，推測該患者低鈉血癥為小細(xì)胞肺癌導(dǎo)致的SIADH。此外，使用順鉑化療以及免疫治療，也可能是造成低鈉血癥的一個(gè)原因。

SIADH是因內(nèi)源性抗利尿激素（ADH）或類似物分泌過多，從而導(dǎo)致體內(nèi)水潴留、尿鈉排出增多，引起稀釋性低鈉。SIADH是低鈉血癥的首要原因，由Schwartz等在1957年首次開始報(bào)道，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)了ADH的分泌，由于水的重吸收而出現(xiàn)低鈉血癥。在SCLC患者中，SIADH的發(fā)生率為10%～16%，而在NSCLC患者中僅為2%～4%。一些學(xué)者認(rèn)為，SIADH可能是腫瘤細(xì)胞異位產(chǎn)生精氨酸加壓素（AVP），或抗腫瘤藥物增強(qiáng)AVP作用的結(jié)果[12]。然而，約三分之一肺癌伴發(fā)低鈉血癥患者并未異位產(chǎn)生AVP，而是顯示出心磷酸酯的增加。此外，腦轉(zhuǎn)移引起鹽消耗綜合征可能會導(dǎo)致鈉過度丟失，臨床上需要與SIADH進(jìn)行鑒別，錯(cuò)誤的治療方案會加重低鈉血癥。

2.4 低鈉血癥對腫瘤預(yù)后的影響

低鈉血癥患者的疾病狀態(tài)一般較差，因此，鈉水平可能是患者疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志。然而，有關(guān)低鈉血癥對小細(xì)胞肺癌預(yù)后影響的研究結(jié)論并不一致。在多變量分析中，低鈉血癥和低生存率之間的關(guān)聯(lián)獨(dú)立于其他預(yù)后因素，表明低鈉血癥是一個(gè)不良預(yù)后因素[13]，但無法確定低鈉血癥是否會直接導(dǎo)致患者的低生存率。多項(xiàng)研究[14]表明低鈉血癥與心肌梗死、肝硬化等疾病的死亡率增加相關(guān)，證實(shí)了低鈉血癥作為獨(dú)立的陰性預(yù)后價(jià)值。因此，糾正低鈉水平可提高患者的生存率，但需更多的研究來支持鈉水平正?；瘜ι媛实挠绊?。

低鈉血癥的預(yù)后價(jià)值因患者人群的不同而有所不同，可導(dǎo)致廣泛性疾病患者的生存時(shí)間縮短，而在局限性疾病中對預(yù)后的價(jià)值可能較低[15]，但多數(shù)研究數(shù)據(jù)并沒有報(bào)道生存結(jié)果。劉蕾[16]通過meta分析，對現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性評價(jià)，認(rèn)為低鈉血癥可作為SCLC的預(yù)后指標(biāo)之一，合并低鈉血癥的SCLC患者易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和胸膜轉(zhuǎn)移?？祹r等[17]發(fā)現(xiàn)低鈉血癥可作為SCLC患者PFS和中位總生存時(shí)間縮短的獨(dú)立預(yù)后因素。另一項(xiàng)回顧性研究[18]分析了999例SCLC患者，119例未經(jīng)治療的低鈉血癥患者顯示出較短的中位總生存時(shí)間，進(jìn)一步分析266例低鈉血癥患者與PFS的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)無顯著性差異。Castillo等[19]研究顯示SCLC患者死亡率較高（86%），表明低鈉血癥與PFS相關(guān)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測原因，可能與SCLC疾病本身的高惡性程度和快速進(jìn)展相關(guān)。

腫瘤對化療藥發(fā)生有效反應(yīng)后，低鈉血癥也隨之得以糾正[20]，低鈉血癥的持續(xù)存在和反復(fù)，提示化療無效和疾病的進(jìn)展[21]。本例SCLC合并低鈉血癥，考慮為腫瘤伴發(fā)的抗利尿激素分泌異常綜合征及其抗腫瘤治療藥物所致，在治療后低鈉血癥得以糾正，相關(guān)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，其預(yù)后需繼續(xù)隨訪。

2.5 低鈉血癥的治療

輕、中度低鈉血癥的SCLC患者，通過限制每日飲水量800～1 000 mL可緩解，但速度較慢，且增加血清鈉的能力較弱。對單純限水療效不佳者，可給予袢利尿劑，通過促進(jìn)水的排出來糾正低鈉血癥。若患者血鈉＜120 mmol/L，且伴有意識障礙時(shí)，應(yīng)給予3%氯化鈉溶液靜脈輸注。蔣月強(qiáng)等[23]給予7例小細(xì)胞肺癌伴低鈉血癥患者，使用托伐普坦治療3 d后，尿量明顯增加，血鈉穩(wěn)定上升，精神狀態(tài)明顯改善。Kai等[24]發(fā)現(xiàn)托伐普坦對晚期SCLC合并SIADH患者的低鈉血癥有穩(wěn)定糾正作用。此外，托伐普坦能夠減輕嚴(yán)格的飲食限制，縮短住院時(shí)間從而改善患者的生活質(zhì)量。Berardi等[25]對90例腫瘤患者進(jìn)行觀察，其中37例（41%）接受托伐普坦治療SIADH，其余接受高滲鹽水、利尿劑和液體限制的患者作為對照組。該研究認(rèn)為低劑量托伐普坦在控制低鈉血癥方面，比高鹽飲食和限制液體更有效，且高鈉血癥和肝功能障礙等并發(fā)癥較少。小劑量托伐普坦治療可能獲得較佳的血鈉控制效果，但尚需大樣本量長期隨訪研究的證實(shí)。

低鈉血癥發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能獨(dú)立于其他因素導(dǎo)致低生存率，但需更多的研究來支持鈉水平正?；瘜颊哳A(yù)后的影響。臨床上出現(xiàn)不明原因的低鈉血癥時(shí)，應(yīng)考慮肺癌的可能性，及時(shí)進(jìn)行腫瘤篩查。作為臨床醫(yī)生，應(yīng)掌握低鈉血癥的臨床特點(diǎn)并及時(shí)發(fā)現(xiàn)，針對病因糾正低鈉水平，從而改善患者的預(yù)后。