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        原發(fā)性膀胱小細(xì)胞癌臨床研究進(jìn)展

        2022-11-27 08:22:29胡軒韓魏海彬張大宏
        浙江醫(yī)學(xué) 2022年9期
        關(guān)鍵詞:研究

        胡軒韓 魏海彬 張大宏

        原發(fā)性膀胱小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of the bladder,SCCB)在膀胱腫瘤中占0.35%~0.7%,其分化程度低,侵襲性強(qiáng),早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。原發(fā)性SCCB在細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)上與小細(xì)胞肺癌(small cell lung caner,SCLC)相似,其治療方案多由SCLC外推而來。目前有關(guān)原發(fā)性SCCB的組織來源、診斷方式、治療手段、生存預(yù)后的報(bào)道逐漸增多,但尚未達(dá)成明顯共識。本文就原發(fā)性SCCB的流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、診斷方式、臨床分期、病理特征、治療手段等研究進(jìn)展作一綜述。

        1 流行病學(xué)特征

        原發(fā)性SCCB患者以中老年男性居多,70歲以上人群患病率明顯增高。Cattrini等[2]對384例原發(fā)性SCCB患者進(jìn)行研究,結(jié)果顯示男299例(77.9%),女85例(22.1%),男女比例為 3.5∶1;中位患病年齡 71(38,94)歲。吸煙是公認(rèn)的危險因素,約50%~70%的原發(fā)性SCCB患者有吸煙史。此外Bhatt等[3]指出原發(fā)性SCCB家族史和膀胱腫瘤史也可能導(dǎo)致患病風(fēng)險增加。

        2 臨床表現(xiàn)

        原發(fā)性SCCB患者起病初期并無明顯癥狀,其臨床表現(xiàn)與尿路上皮癌類似,首發(fā)癥狀以無痛性血尿多見,其次是排尿困難、尿頻、反復(fù)尿路感染、血精、輸尿管梗阻、急性腎衰竭等一系列癥狀。Pasquier等[4]研究顯示,87%的患者出現(xiàn)血尿,31%的患者出現(xiàn)排尿困難及尿頻,13%的患者出現(xiàn)尿路梗阻及急性腎衰竭。副癌綜合征在SCLC中較為常見,但在原發(fā)性SCCB患者中極少見到。

        3 診斷方式

        3.1 膀胱鏡檢查 膀胱鏡下直視并取活檢是明確診斷原發(fā)性SCCB的重要環(huán)節(jié)。原發(fā)性SCCB在膀胱鏡下多呈現(xiàn)為息肉型或結(jié)節(jié)型的巨大腫塊,寬基底,形態(tài)不規(guī)則,表面出血、壞死或潰瘍。由于腫瘤的高侵襲性,往往發(fā)現(xiàn)腫瘤深入侵犯周圍脂肪,侵犯鄰近輸尿管[5]。Mukesh等[6]研究顯示,腫瘤好發(fā)于側(cè)壁(54%),其余依次是后壁(20%)、膀胱三角區(qū)/膀胱頸(10%)、前壁(8%)和膀胱頂(8%)。

        3.2 影像學(xué)檢查 CT影像上,通??梢钥吹桨螂妆诮櫼约澳[瘤中心壞死或囊樣改變,邊界不清,可呈分葉狀、結(jié)節(jié)狀、息肉狀或不規(guī)則狀,腫瘤大小不等[7-8]。MRI表現(xiàn)與CT相似,表現(xiàn)為寬基底,體積較大的息肉型或結(jié)節(jié)型腫塊。腫瘤實(shí)體部分在T1WI與T2WI均表現(xiàn)為低信號[9]。

        3.3 尿路細(xì)胞學(xué)檢查 由于癌細(xì)胞在尿液中易變性,在臨床工作中通過尿路細(xì)胞學(xué)檢查診斷原發(fā)性SCCB的陽性率并不高。Yamaguchi等[10]通過尿液樣本,發(fā)現(xiàn)在炎癥和壞死的背景下,出現(xiàn)核深染,胞質(zhì)少,染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀或固縮的細(xì)胞,成功診斷2例混合型SCCB;Ko等[7]通過膀胱洗滌細(xì)胞學(xué)檢查,同樣發(fā)現(xiàn)特異性細(xì)胞,從而輔助原發(fā)性SCCB診斷。盡管上述研究證明了尿路細(xì)胞學(xué)在診斷中的應(yīng)用潛力,但由于樣本量較少,仍需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

        3.4 鑒別診斷 原發(fā)性SCCB在診斷時需與惡性黑色素瘤、胚胎源性的橫紋肌肉瘤、小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移瘤、膀胱惡性淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、類癌等相鑒別,其中以前列腺來源的小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移瘤和肺泡橫紋肌肉瘤最難鑒別。前者與原發(fā)性SCCB免疫組化染色結(jié)果相似,且其前列腺特異性免疫染色如p501和前列腺特異性膜抗原也多為陰性,難以區(qū)分癌細(xì)胞來源;后者因癌細(xì)胞形態(tài)與原發(fā)性SCCB極為相似,難以通過細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)區(qū)分,易發(fā)生誤診[8,11]。

        4 臨床分期及病理特征

        4.1 臨床分期 原發(fā)性SCCB可分為局限性SCCB(limtied disease-SCCB,LD-SCCB)和廣泛性 SCCB(extensive disease-SCCB,ED-SCCB)。原發(fā)性SCCB在疾病初期癥狀與尿路上皮癌相似,難以辨別。但原發(fā)性SCCB更具侵襲性,早期即可侵犯局部淋巴結(jié),易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Dong等[12]總結(jié)了582例原發(fā)性SCCB患者的腫瘤分期,約83.9%的患者存在肌層侵犯,其中 T2期占 55.7%,T3期占 15.8%,T4期占 12.4%;20.1%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,N1期 9.1%,N2期9.3%,N3期1.7%;19.1%的患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Choong等[1]指出,轉(zhuǎn)移灶以局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(28.6%)最為常見,常涉及肝臟(23.8%)、骨(23.8%)、肺(9.5%)、腦(7.9%)、皮膚(4.8%),但較少轉(zhuǎn)移到腎上腺、胰腺等部位。

        4.2 病理分型 原發(fā)性SCCB可分為單純癌和混合癌?;旌习┯尚〖?xì)胞癌與尿路上皮癌、腺癌、鱗癌、肉瘤樣癌等混雜而成。Wang等[13]的研究中,混合癌占66.7%,混雜成分以尿路上皮癌(58%)最為常見,其次是腺癌(14%)、肉瘤樣癌(4%)、微乳頭樣癌(4%)、鱗癌(3%)、漿細(xì)胞癌(1%)。

        4.3 鏡下結(jié)構(gòu) 原發(fā)性SCCB微觀結(jié)構(gòu)具有特異性,在光鏡下,癌細(xì)胞彌漫性分布,可呈條索狀、小梁狀。細(xì)胞多為菱形或燕麥形,核深染[9]。核分裂象不多見,在腫瘤壞死區(qū)域,由于細(xì)胞碎裂,核質(zhì)釋放,可觀察到嗜堿性DNA物質(zhì)沉著于血管壁上,即蘇木精現(xiàn)象[11]。在電鏡下,可觀察到癌細(xì)胞內(nèi)有少量特異性的150~250 nm的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒,胞質(zhì)少,染色體粗大,細(xì)胞器稀少,以光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、游離核糖體為主[14-15]。

        4.4 免疫組化 原發(fā)性SCCB隸屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤家族的一員,可有上皮性抗原和神經(jīng)內(nèi)分泌性抗原表達(dá)。神經(jīng)內(nèi)分泌性標(biāo)志物中最常見的是神經(jīng)元特異性烯醇化酶(25%~100%),其次是嗜鉻粒蛋白A(22%~89%)、突觸素(67%~76%)[16]。而上皮性表達(dá)抗原多為上皮膜抗原(80%)和細(xì)胞角蛋白(60%)等;此外還有p16(93%)、GATA結(jié)合蛋白 3(32%)和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子(0%~75%)等多種標(biāo)志物表達(dá)[17]。

        5 治療手段

        原發(fā)性SCCB的治療方案多來源于SCLC,兩者的區(qū)別在于前者更加重視手術(shù)在局限性病變中的作用。根據(jù)美國國家癌癥綜合網(wǎng)發(fā)布的《2020年膀胱癌治療指南》,對于LD-SCCB患者,應(yīng)在診斷后立即行同步放化療或在進(jìn)行新輔助治療后行根治手術(shù)治療;而ED-SCCB患者,則推薦行單獨(dú)化療[18]。由于原發(fā)性SCCB報(bào)道病例較少,缺乏臨床研究,其最佳治療方案仍需要進(jìn)一步探究。

        5.1 化療 原發(fā)性SCCB對化療高度敏感,以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案被廣泛應(yīng)用于臨床工作中。目前的一線化療方案有依托泊苷+順鉑(PE)、卡鉑+依托泊苷(CaE)、甲氨蝶呤+長春堿+阿霉素+順鉑(MVAC)、異環(huán)磷酰胺+順鉑(VIP)等[19]。Manunta 等[20]指出對于混合癌,MVAC方案療效更為顯著,而PE方案更適用于單純癌。

        Mukesh等[6]的回顧性研究中,13例患者接受化療,6例患者完全緩解,3例患者部分緩解,接受化療的患者中位生存期為33個月。在一項(xiàng)納入25例SCCB患者的前瞻性研究中,未行化療的患者中位生存期為4個月,接受化療的LD-SCCB患者中位生存期為15個月,行姑息性化療的ED-SCCB患者中位生存期為5個月[21]。上述研究表明化療可顯著改善LD-SCCB患者的預(yù)后,即使是ED-SCCB患者也能從中受益。

        5.2 放療 盡管在許多文獻(xiàn)中已經(jīng)證明放療對于SCCB患者的預(yù)后有一定程度的改善,但放療的最佳劑量尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Germino等[22]提出79歲以下患者接受54~60 Gy是有益的,而接受高于60 Gy的患者,其總生存期(overall survival,OS)并無額外獲益;對于79歲以上患者,總輻射劑量對于患者OS無明顯影響,但考慮到放療毒性反應(yīng),低于54 Gy可能更受益。由于上述研究為回顧性研究,對患者的選擇存在一定的選擇偏倚,放療的最佳劑量仍待進(jìn)一步的研究。

        5.3 根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy,RC)

        5.3.1 單純RC RC曾被認(rèn)為是治療LD-SCCB患者的金標(biāo)準(zhǔn),然而原發(fā)性SCCB早期即有微轉(zhuǎn)移灶,部分患者術(shù)后仍可見腫瘤復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Cheng等[23]研究中,接受單純RC的患者1年OS(57%比55%)和5年OS(16%比18%)相較于未接受RC的患者無明顯改善。單純RC對于患者的預(yù)后改善有限,應(yīng)考慮與化療、放療等聯(lián)合治療。

        5.3.2 RC+輔助化療 輔助化療對于原發(fā)性SCCB的作用一直受到質(zhì)疑,Choong等[1]提出Ⅱ期患者在RC術(shù)后不需要接受輔助化療,但Ⅲ~Ⅳ期患者應(yīng)考慮輔助化療。在一項(xiàng)納入68例SCCB患者的回顧性研究中,18例患者接受術(shù)后輔助化療,相比于未行化療患者,5年OS明顯提高(43%比20%)[21]。盡管上述研究說明輔助化療對于患者預(yù)后有一定的改善,其結(jié)果仍待于進(jìn)一步研究的證實(shí)。

        5.3.3 新輔助化療+RC 新輔助化療可以通過降低腫瘤分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險,顯著改善患者的預(yù)后。Lynch等[19]研究中,62%接受術(shù)前新輔助化療的患者臨床分期下降,當(dāng)分期降至T2N0M0后,患者生存率明顯提高,并且所有接受新輔助化療后行RC的患者中位生存時間明顯優(yōu)于單純RC的患者。

        5.4 全身化療+局部放療 LD-SCCB患者一旦確診,通常采用全身化療+局部放療的治療方案。這種治療模式可降低癌癥早期發(fā)生隱匿性微轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。Lohrisch等[24]研究中,接受連續(xù)放化療的LD-SCCB患者中位生存時間為41個月,5年OS為44%。在許多治療中心,放療已經(jīng)替代單純RC,但由于缺乏進(jìn)一步的臨床試驗(yàn),筆者僅推薦手術(shù)禁忌的患者行局部放療。

        5.5 預(yù)防性腦放療 首次診斷時,原發(fā)性SCCB患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0%~40%,遠(yuǎn)低于SCLC[25]。盡管在后續(xù)治療的2~3年中,腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)60%,但目前尚未有證據(jù)支持預(yù)防性腦放療優(yōu)于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后的頭顱照射[25]。鑒于放療的毒性反應(yīng),并不建議常規(guī)對原發(fā)性SCCB患者行預(yù)防性腦放療。

        5.6 免疫治療 免疫治療可能是未來治療原發(fā)性SCCB的一種重要方式,然而免疫排斥現(xiàn)象廣泛存在于原發(fā)性SCCB中。Yang等[26]指出原發(fā)性SCCB表達(dá)了一種特異性免疫檢查點(diǎn)腺苷受體A2A(ADORA2A),可用于抑制免疫浸潤。Wilde等[27]應(yīng)用派姆單抗成功治愈1例原發(fā)性SCCB;Hatayama等[28]證明了派姆單抗用于治療原發(fā)性SCCB的有效性。然而上述研究均為小樣本研究,免疫治療在原發(fā)性SCCB中的應(yīng)用仍需要進(jìn)一步的探究。

        6 小結(jié)

        原發(fā)性SCCB是一種極其罕見、高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤,好發(fā)于老年男性。其臨床表現(xiàn)與尿路上皮癌相似,以無痛性全程血尿?yàn)橹?,早期即侵犯局部淋巴結(jié),發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?;颊叨嘣谛忻谀蛳礐T檢查時發(fā)現(xiàn)膀胱可疑腫物,再行膀胱鏡下活檢后明確診斷。由于報(bào)道的病例較少,目前對于其治療方案尚未有統(tǒng)一的認(rèn)知。對于LD-SCCB的患者,建議在診斷明確后行同步放化療或新輔助化療后再行RC;對于ED-SCCB,建議行姑息性化療。一系列小樣本研究報(bào)道了免疫治療的進(jìn)展,臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)與探究。

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