肖淑方 綜述，李小鳳 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400010)

目前，我國認(rèn)知功能障礙疾病負(fù)擔(dān)的形勢十分嚴(yán)峻，現(xiàn)有的認(rèn)知功能障礙患者約占全球患者的25%。認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及進(jìn)展往往會(huì)給患者及照護(hù)者帶來困擾，隨之而來的是沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。目前治療認(rèn)知功能障礙的手段和藥物較為有限，探索新藥物或其他非藥物治療方法是研究熱點(diǎn)。經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)對(duì)認(rèn)知功能障礙的部分癥狀有一定的改善作用。本文就tDCS中的小腦頂核電刺激(FNS)在認(rèn)知功能障礙中臨床應(yīng)用情況及作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 FNS概述

小腦頂核位于第四腦室頂部，其內(nèi)部包含有各類神經(jīng)元，如谷氨酸能神經(jīng)元、γ-氨基丁酸能神經(jīng)元及甘氨酸能神經(jīng)元等[2]，均對(duì)小腦頂核的信號(hào)傳遞與整合起到了重要作用。此外，小腦頂核中固有神經(jīng)元可參與腦血流量的調(diào)節(jié)，從而起到保護(hù)中樞神經(jīng)作用[3]。從傳統(tǒng)意義上來說，小腦的功能主要為協(xié)調(diào)自主運(yùn)動(dòng)、步態(tài)、姿勢、語言和運(yùn)動(dòng)功能，但就其解剖而言，小腦與廣泛的邊緣結(jié)構(gòu)(包括杏仁核和海馬)及大腦皮層(包括前額葉)相互連接，頂核與邊緣系統(tǒng)存在相關(guān)神經(jīng)纖維投射[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠-海馬多突觸投射通路通過背側(cè)和腹外側(cè)丘腦到壓后皮質(zhì)、下托和鼻皮質(zhì)，進(jìn)而與海馬齒狀回直接連接，參與高級(jí)認(rèn)知功能活動(dòng)調(diào)節(jié)[5]。

FNS是將腦電仿真低頻生物電流通過粘貼于兩耳側(cè)乳突的表皮電極，自顱外無創(chuàng)地穿透顱骨屏障刺激小腦頂核區(qū)，進(jìn)而對(duì)突觸可塑性、腦血流、神經(jīng)元凋亡等產(chǎn)生影響。FNS在中樞神經(jīng)、循環(huán)、呼吸、消化等系統(tǒng)均存在應(yīng)用價(jià)值，其在神經(jīng)系統(tǒng)中對(duì)于血管性疾病的作用研究較多見，而對(duì)認(rèn)知功能障礙作用的相關(guān)臨床試驗(yàn)較少見[6]。

2 FNS治療認(rèn)知功能障礙的可能作用機(jī)制

2.1對(duì)突觸可塑性的誘導(dǎo)作用 突觸可塑性是學(xué)習(xí)、記憶的基礎(chǔ)，突觸結(jié)構(gòu)、功能的改變均對(duì)其傳遞效能產(chǎn)生影響，突觸的長時(shí)程增強(qiáng)及長時(shí)程抑制均參與學(xué)習(xí)和記憶過程。有研究表明，增加第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平可促進(jìn)軸突再生，F(xiàn)NS可顯著提高缺血性腦損傷后cAMP水平，進(jìn)而促進(jìn)對(duì)軸突再生的誘導(dǎo)作用[7]。而關(guān)于缺血再灌注動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，F(xiàn)NS能降低腦缺血再灌注后24 h和2周排斥導(dǎo)向分子A(RGMa)和其下游介質(zhì)Ras同源A(RhoA)的表達(dá)(RGMa/RhoA的表達(dá)與軸突生長呈負(fù)相關(guān))，并促進(jìn)軸突生長[8]。眾所周知，腦內(nèi)新的突觸建立與記憶的持久性相關(guān)，結(jié)合以上FNS促進(jìn)軸突再生的可能機(jī)制及相關(guān)結(jié)果，提示FNS可能在缺血性腦損傷及其他損傷中起到積極作用。

2.2對(duì)腦血流量的影響 FNS可興奮其內(nèi)源性神經(jīng)元使大腦對(duì)局部和全腦缺血耐受，這一效應(yīng)可在刺激后72 h達(dá)到最大值，并持續(xù)10 d以上[9]。另外，F(xiàn)NS可引起全腦性的腦血流增加。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NS可改善顱內(nèi)大血管血流速度，并可引起全腦或局部腦血流量的增加，參與改善血管性癡呆(VaD)患者的認(rèn)知功能[10-12]。以上研究表明，F(xiàn)NS可通過改善腦部供血等參與認(rèn)知功能調(diào)節(jié)。

2.3對(duì)神經(jīng)元的影響 阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的基礎(chǔ)研究顯示，F(xiàn)NS可抑制海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞活性，對(duì)AD大鼠空間學(xué)習(xí)記憶障礙有改善作用[13]。此外，F(xiàn)NS可抑制自噬過程及抑制炎性反應(yīng)，減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡，使VaD大鼠部分恢復(fù)學(xué)習(xí)記憶能力[14]。既往的薈萃分析顯示，F(xiàn)NS可使腦梗死體積減小45%，存在顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，可減輕神經(jīng)元凋亡[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NS可顯著上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活型受體γ的表達(dá)，誘導(dǎo)上調(diào)microRNA中rno-miR-676-1的表達(dá)，從而發(fā)揮抗凋亡作用[16-17]。同時(shí)，F(xiàn)NS可刺激上調(diào)端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)[18]，抑制Bax蛋白在胞漿中的線粒體重定位而與Bax結(jié)合，從而抑制Bax介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。以上由FNS激發(fā)的多種基因的表達(dá)及蛋白等均對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡存在調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而對(duì)記憶、學(xué)習(xí)等高級(jí)認(rèn)知功能活動(dòng)產(chǎn)生影響。

3 FNS在認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1FNS對(duì)AD的影響 AD是老年期癡呆癥中最常見的形式，占癡呆癥患者的60%～70%[19-20]。對(duì)Aβ1-40誘導(dǎo)的AD大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NS可改善AD大鼠空間學(xué)習(xí)記憶障礙[13]。另有臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NS對(duì)AD患者認(rèn)知功能障礙有改善作用，其中FNS治療組簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)分升高、AD評(píng)定量表-認(rèn)知部分中文版量表評(píng)分下降，且FNS對(duì)AD的神經(jīng)元活性存在影響[21]。目前，F(xiàn)NS用于治療AD的相關(guān)研究更多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)甚少。綜合上述研究，考慮FNS對(duì)AD有一定的治療價(jià)值，可能為AD的治療提供了新的非藥物治療方向，但由于臨床試驗(yàn)相關(guān)證據(jù)較少，目前尚未作為臨床AD患者的治療選擇。

3.2FNS對(duì)VaD的影響 VaD廣義上指各種循環(huán)血管因素所致認(rèn)知功能受損。有研究證明，對(duì)于慢性前腦灌注不足的VaD模型大鼠，F(xiàn)NS對(duì)學(xué)習(xí)、記憶障礙有改善作用，可改善VaD模型大鼠的認(rèn)知功能[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，VaD患者進(jìn)行FNS(30～40 分鐘/次，每天1次，治療2周)治療后在認(rèn)知相關(guān)量表[MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)]評(píng)分及詞語流暢性、執(zhí)行功能、記憶力、注意力等方面有明顯改善，3個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，F(xiàn)NS治療后可以明顯改善VaD患者認(rèn)知功能，且在后期仍有一定作用[22-24]。有研究比較了高壓氧聯(lián)合FNS與高壓氧治療VaD的臨床效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FNS可有效提高高壓氧對(duì)VaD的療效[25]。有研究等對(duì)非癡呆型VaD患者行FNS或聯(lián)合尼莫地平、奧拉西坦治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NS在視空間、執(zhí)行力、注意力、注意力等認(rèn)知領(lǐng)域有顯著作用，其聯(lián)合使用尼莫地平對(duì)改善全腦血流量的作用更好[26-27]。上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均表明，F(xiàn)NS可改善VaD患者認(rèn)知功能等。

3.3FNS對(duì)帕金森病癡呆(PDD)的影響 PDD多發(fā)生于病程較晚期，患者執(zhí)行功能及視空間受損相對(duì)較為常見。2013年，張建飛等[28]對(duì)48例PDD患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)服用美多巴基礎(chǔ)上，采用FNS治療有助于改善PDD患者認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為MMSE、MoCA評(píng)分優(yōu)于入組時(shí)，且優(yōu)于偽刺激組，并在定向力、計(jì)算力、語言評(píng)分、空間-執(zhí)行功能、命名等認(rèn)知域有明顯作用。盡管該研究支持FNS可有效治療PDD，但未見補(bǔ)充相關(guān)臨床研究，其可靠性有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.4FNS對(duì)高海拔所致認(rèn)知損害的影響 2017年，HU等[29]研究發(fā)現(xiàn)，高海拔地區(qū)可增加認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而FNS能一定程度產(chǎn)生認(rèn)知保護(hù)效應(yīng)，主要為可減少4 000米海拔地區(qū)受試者事件相關(guān)電位(P300、N200)潛伏期的延長，其與奧拉西坦作用相當(dāng)。因此，該研究認(rèn)為，F(xiàn)NS對(duì)高海拔所致的認(rèn)知功能障礙有改善作用，但其作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步探究。

4 小 結(jié)

在認(rèn)知功能障礙的治療中，F(xiàn)NS應(yīng)用于VaD患者的研究證據(jù)較為充足，其療效較為確切，同時(shí)聯(lián)合高壓氧、多奈哌齊等基礎(chǔ)治療也有相關(guān)研究證據(jù)支持，可取得更好的治療效果；但對(duì)于退行性疾病等引起的認(rèn)知功能障礙，相關(guān)的FNS治療研究證據(jù)尚不充分，亟待臨床研究支持。就目前臨床應(yīng)用現(xiàn)狀而言，F(xiàn)NS治療AD相關(guān)認(rèn)知損害尚無明確的使用指征，但已有較多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，F(xiàn)NS對(duì)AD所致認(rèn)知功能障礙有改善作用。未來需要進(jìn)一步的有關(guān)臨床試驗(yàn)深入探究FNS的作用，為AD治療開辟新的治療路徑。