徐璐，蔣亞萍，趙向東，鄒圣強(qiáng)，于紹帥

[1.鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院(江蘇大學(xué)附屬鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院)藥劑科，鎮(zhèn)江 212000；2.鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院藥劑科，鎮(zhèn)江 212000]

膽總管結(jié)石是臨床上常見的消化系統(tǒng)疾病，常伴發(fā)膽道感染如急性膽管炎等。筆者對(duì)1例膽總管結(jié)石伴發(fā)急性膽管炎患者的抗感染用藥進(jìn)行跟蹤干預(yù)，以促進(jìn)抗感染治療合理性和有效性。

1 病例資料

患者，男，78歲。因右上腹疼痛伴發(fā)熱2 d 于2021年3月8日入院?；颊?0年前行膽囊切除術(shù)，1年前因膽總管結(jié)石伴急性膽管炎，行內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影手術(shù)(endoscopic etrograde cholangiopancreato-graphy，ERCP)。患者2 d 前無明顯誘因突發(fā)右上腹持續(xù)性絞痛，伴大汗，無惡心嘔吐，無反酸、噯氣，后自行好轉(zhuǎn)，未予重視。2021年3月7日夜間再次出現(xiàn)疼痛伴畏寒、發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.6 ℃，能自行緩解。3月8日至鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院消化科住院治療。入院后體檢，體溫：38.6 ℃，脈搏：78次·min-1，呼吸：18次·min-1，血壓：117/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，精神一般。鞏膜有黃染。雙肺叩診呈清音，呼吸音正常，未聞及啰音。心律齊，無雜音。腹部外形正常，腹壁柔軟，無壓痛，無反跳痛，無腹部包塊。仍有右上腹持續(xù)性絞痛，依據(jù)數(shù)字評(píng)分法(numeric rating scale，NRS)，疼痛評(píng)分為4。肝脾未觸及，Murphy征陰性。肝濁音界正常，無移動(dòng)性濁音，無腎區(qū)叩痛。腸鳴音正常，無血管雜音?；颊攥F(xiàn)食欲睡眠尚可，大小便正常，近期體質(zhì)量無明顯變化。

入院后C-反應(yīng)蛋白120.04 mg·L-1，白細(xì)胞13.7×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)11.4×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例0.83，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)1.4×109·L-1。總膽紅素83.90 μmol·L-1，間接膽紅素53.40 μmol·L-1，直接膽紅素30.50 μmol·L-1，其余正常。凝血常規(guī)：無異常。全腹CT平掃：結(jié)合病史(膽囊切除手術(shù)后)，膽囊窩團(tuán)狀致密影，殘余膽囊頸管結(jié)石，膽總管稍增寬及下段結(jié)石，肝內(nèi)膽管及肝門部膽管少許積氣。當(dāng)日用藥前已送血培養(yǎng)。

入院診斷：①膽總管結(jié)石伴急性膽管炎；②膽囊切除術(shù)后狀態(tài)。初始用藥：0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用頭孢曲松鈉2 g 靜脈滴注，qd；10%葡萄糖注射液500 mL+10%氯化鉀注射液1.5 g 靜脈滴注，qd；乳酸鈉林格注射液500 mL 靜脈滴注，qd。

考慮肝外膽道梗阻，住院第2天在局部麻醉下行ERCP術(shù)。術(shù)中診斷：膽總管多發(fā)結(jié)石。內(nèi)鏡下用取石網(wǎng)籃取出多枚結(jié)石。術(shù)后放置鼻膽管引流通暢，引流黃色膽汁，行膽汁培養(yǎng)。術(shù)后予禁食禁水、抑酶、補(bǔ)液對(duì)癥處理，其余用藥同前?；颊咦≡旱?天發(fā)熱，最高體溫38.4 ℃。C-反應(yīng)蛋白111.99 mg·L-1，白細(xì)胞12×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例0.80，降鈣素原正常。第4天仍發(fā)熱，最高38.4 ℃。血培養(yǎng)結(jié)果提示：屎腸球菌(D群)。藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示對(duì)青霉素G、氨芐西林、慶大霉素、鏈霉素高水平耐藥，對(duì)環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、萬古霉素、四環(huán)素、替加環(huán)素敏感。醫(yī)囑改用乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，qd。第5天膽汁培養(yǎng)結(jié)果示：解鳥氨酸拉烏爾菌。藥敏結(jié)果提示對(duì)氨芐西林、頭孢唑林耐藥，對(duì)氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢替坦、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲唑敏感。第6天體溫最高38.5 ℃，C-反應(yīng)蛋白70.98 mg·L-1，白細(xì)胞10.6×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例0.80。查降鈣素原無異常。換用0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，q8h。第8天體溫37.0 ℃。第9天體溫36.8 ℃，C-反應(yīng)蛋白52.36 mg·L-1，中性粒細(xì)胞比例0.78。第12天體溫已連續(xù)5 d 正常，C-反應(yīng)蛋白18.93 mg·L-1，復(fù)查CT示膽囊窩團(tuán)狀致密影，肝內(nèi)膽管及肝門部膽管少許積氣。第14天再查血常規(guī)無明顯異常。當(dāng)天出院。

2 抗感染治療干預(yù)

2.1初始抗感染方案分析 患者入院診斷膽總管結(jié)石伴急性膽管炎。患者78歲，入院查白細(xì)胞13.7×109·L-1，對(duì)照《急性膽道感染東京指南(2018)》急性膽管炎嚴(yán)重程度分級(jí)，評(píng)估為Ⅱ級(jí)(中度)急性膽管炎[1]。2014—2019年全國(guó)膽汁細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果[2]顯示，中國(guó)膽道感染病原菌以革蘭陰性菌為主，主要考慮腸桿菌。頭孢曲松為第3代頭孢菌素，對(duì)大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有良好的抗菌作用。用藥方案：0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用頭孢曲松鈉2 g，屬初始經(jīng)驗(yàn)性用藥，用藥合理；患者住院當(dāng)日行ERCP術(shù)，根據(jù)《中國(guó)ERCP指南(2018版)》，術(shù)前無需預(yù)防性使用抗菌藥，考慮患者急性膽管炎，且發(fā)熱、血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞較高，術(shù)后繼續(xù)使用頭孢曲松抗感染治療；建議可在行ERCP術(shù)后送膽汁培養(yǎng)。臨床醫(yī)師采納建議。

2.2結(jié)合微生物送檢結(jié)果 優(yōu)化抗感染方案。入院第3天患者體溫38.2 ℃，C-反應(yīng)蛋白111.99 mg·L-1，白細(xì)胞12×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例0.80，提示抗感染治療欠佳。第4天血培養(yǎng)結(jié)果提示：屎腸球菌(D群)。屎腸球菌為革蘭陽性球菌，腸球菌屬，是人及其他哺乳動(dòng)物腸道內(nèi)的正常寄居菌，但在一定條件下可引發(fā)感染。腸球菌是僅次于葡萄球菌的重要醫(yī)院內(nèi)感染致病菌，可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心內(nèi)膜炎，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致膿毒血癥，病死率21.0%～27.5%，腸球菌所致敗血癥在該菌屬感染中居第3位。因腸球菌屬極易形成耐藥性[3]，故在抗菌藥物選擇上需慎重。

筆者推測(cè)血培養(yǎng)中檢到屎腸球菌的可能原因：①患者年齡較大，入院前已出現(xiàn)腹痛伴發(fā)熱癥狀，入院即查血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞偏高，機(jī)體免疫力處于低下狀態(tài)，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境失衡，屎腸球菌離開正常寄居部位進(jìn)入血液或其他組織器官，造成機(jī)會(huì)性感染；②患者入院第2天行ERCP術(shù)，屬醫(yī)院內(nèi)侵襲性操作，使得該菌侵入血液，引發(fā)敗血癥。

根據(jù)藥敏結(jié)果，臨床醫(yī)師欲改用左氧氟沙星抗感染。筆者認(rèn)為：①入院初期經(jīng)驗(yàn)性使用的頭孢曲松對(duì)腸球菌屬天然耐藥[3]，需更換抗感染方案。②《膽道外科抗菌藥物規(guī)范化應(yīng)用專家共識(shí)(2019版)》Ⅱ級(jí)急性膽道感染可給予第2代、第3代頭孢菌素并聯(lián)合硝基咪唑類，或直接選擇頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦；《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南(2011版)》推薦中度急性膽管炎首選含β內(nèi)酰胺酶抑制藥的復(fù)合制劑、第3代和第4代頭孢菌素、單環(huán)類藥物，不推薦使用喹諾酮類藥物。③左氧氟沙星屬喹諾酮類，對(duì)腸球菌有一定作用且藥敏結(jié)果提示敏感；但不良反應(yīng)多，在近年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中喹諾酮類不良反應(yīng)報(bào)告總數(shù)和嚴(yán)重不良反應(yīng)總數(shù)均居前三位[4-5]；患者高齡，自身免疫力較差，而該藥耐藥率較高，一項(xiàng)國(guó)家單中心結(jié)果分析顯示屎腸球菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率高達(dá)77.6%[6]，2014—2019年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)監(jiān)測(cè)血培養(yǎng)分離的屎腸球菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率每年均為約80%[7]；不建議使用該藥。④結(jié)合血培養(yǎng)結(jié)果，可考慮選用除頭孢菌素外的β-內(nèi)酰胺酶抑制藥或復(fù)合制劑。但醫(yī)師未采納用藥建議，停用頭孢曲松，改用乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注，qd。

第5天膽汁培養(yǎng)結(jié)果示解鳥氨酸拉烏爾菌。解鳥氨酸拉烏爾菌為革蘭陰性桿菌，原為克雷伯菌屬，后被重新歸類為拉烏爾菌屬。其對(duì)抗菌藥物敏感性與克雷伯菌屬相同。文獻(xiàn)資料[8-10]顯示拉烏爾菌屬對(duì)氨芐西林、羧芐西林天然耐藥，對(duì)碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制藥復(fù)合制劑敏感與藥敏結(jié)果一致。

第6天患者體溫最高達(dá)38.5 ℃，C-反應(yīng)蛋白70.98 mg·L-1，白細(xì)胞10.6×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例0.80。臨床當(dāng)日組織會(huì)診討論抗感染方案。筆者認(rèn)為：①已使用左氧氟沙星3 d，體溫仍高，C-反應(yīng)蛋白未見明顯下降，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞又見升高，表明抗感染方案療效欠佳；血培養(yǎng)和膽汁培養(yǎng)檢出不同病原菌，考慮病菌入血引發(fā)敗血癥，極易引起急性器官功能障礙甚至死亡，因此以血培養(yǎng)提示的病原菌為重要治療目標(biāo)，又需兼顧膽汁培養(yǎng)結(jié)果；②患者為中度急性膽管炎，多個(gè)指南[1，11-12]均建議使用β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑；③參照克雷伯菌屬抗菌藥物敏感性，及藥敏結(jié)果，可選用β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，如哌拉西林/他唑巴坦具有較高的高膽汁穿透率，可保證藥物在膽汁中達(dá)到足夠濃度[13]；④患者肝腎功能無明顯異常，建議哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，靜脈滴注，q8h，用藥期間密切監(jiān)測(cè)肝腎功能。醫(yī)生會(huì)診采納該建議。使用該方案2 d 后體溫恢復(fù)正常，7 d 后查血常規(guī)正常，期間肝腎功能及凝血指標(biāo)等無明顯異常。

3 結(jié)束語

對(duì)于膽道感染疾病，初始抗感染方案多為結(jié)合指南、患者病情、炎癥指標(biāo)等的經(jīng)驗(yàn)性用藥。相關(guān)指南[11-12]強(qiáng)烈建議使用抗菌藥之前送血培養(yǎng)和膽汁培養(yǎng)，鑒于兩者的病原學(xué)結(jié)果一致性概率不高[14]，當(dāng)血培養(yǎng)和感染部位培養(yǎng)的病原菌種類不同時(shí)，需要擴(kuò)寬思路，做以下考慮和評(píng)估：①既要考慮血培養(yǎng)結(jié)果，又要兼顧感染部位培養(yǎng)結(jié)果，最佳抗感染方案為選用可同時(shí)對(duì)這2種病原菌有較強(qiáng)抗菌活性的藥物。②藥敏試驗(yàn)結(jié)果雖然參考價(jià)值較高，但由于時(shí)間限制、藥敏試驗(yàn)不全等問題，建議以藥敏試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)參考，不過度依賴。③所選藥物抗感染療效欠佳時(shí)，應(yīng)根據(jù)結(jié)合患者病情、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、藥敏結(jié)果、相關(guān)指南、耐藥性數(shù)據(jù)以及臨床用藥經(jīng)驗(yàn)等綜合篩選，規(guī)避高風(fēng)險(xiǎn)以及高耐藥率類藥物。