陳智慧，田海萍，劉艷陽

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，呼和浩特 010050)

心肌纖維化是心肌梗死、心律失常、心肌病以及心力衰竭等心血管疾病的病理生理表現(xiàn)，其特征為成纖維細(xì)胞聚集和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)過度沉積導(dǎo)致的心肌重構(gòu)、心功能受損以及心室僵硬度增加。研究顯示，心肌纖維化可作為心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。心肌纖維化的發(fā)生涉及成纖維細(xì)胞活化、腎素-血管緊張素(angiotensin，Ang)-醛固酮系統(tǒng)過度激活、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)活化以及微RNA(microRNA，miRNA)等[2]，其中成纖維細(xì)胞活化在心肌纖維化的發(fā)生及發(fā)展中占主導(dǎo)地位。體內(nèi)外的各種損傷以及炎癥細(xì)胞與炎癥因子刺激均可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化,活化后的成纖維細(xì)胞被募集到損傷區(qū)域參與修復(fù)，ECM大量沉積,最終導(dǎo)致器官或組織發(fā)生纖維化改變[3]。腎素-Ang-醛固酮系統(tǒng)的激活在心臟病中發(fā)揮重要作用，其中AngⅡ作為主要成分，與受體結(jié)合后調(diào)節(jié)血壓，并調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞與心肌成纖維細(xì)胞增殖[4]。炎癥介質(zhì)活化主要通過三步誘導(dǎo)心肌纖維化，首先器官和組織發(fā)生損傷后分泌大量炎癥因子和炎癥細(xì)胞；其次炎癥細(xì)胞激活效應(yīng)細(xì)胞，促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞增殖和遷移；效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)一步分泌ECM，使心肌重構(gòu)[5]。miRNA可通過誘導(dǎo)或抑制RNA翻譯，在心肌梗死、纖維化、缺血再灌注損傷等中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[6]。另外，各種細(xì)胞因子[如轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF/CCN2)]及信號(hào)通路[如Wnt通路、AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路]等可使心肌成纖維細(xì)胞活化,從而調(diào)節(jié)纖維化過程。

研究顯示，在分子層面預(yù)防和治療心肌纖維化可從根本上阻斷或延緩心肌纖維化，保護(hù)心臟功能[2]。與心肌纖維化相關(guān)的信號(hào)通路有很多，其中研究較多的為AMPK信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路、TGF-β相關(guān)信號(hào)通路、Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)信號(hào)通路、CTGF相關(guān)信號(hào)通路及Notch相關(guān)信號(hào)通路等[7]?，F(xiàn)就各信號(hào)通路在心肌纖維化中的作用進(jìn)行綜述。

1 JAK/STAT信號(hào)通路與心肌纖維化

JAK是一類非受體酪氨酸激酶，由4個(gè)成員組成，其中JAK2為主要功能蛋白，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡中發(fā)揮作用，同時(shí)也可磷酸化與其相互作用的受體及含SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子，而STAT中最重要的區(qū)段為SH2結(jié)構(gòu)域[8]。當(dāng)細(xì)胞表面配體與受體結(jié)合后，胞質(zhì)中的JAK使STAT磷酸化、二聚化，發(fā)生核移位并結(jié)合到相應(yīng)基因的啟動(dòng)子上，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄[9]。研究顯示，STAT3可促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖以及與心肌纖維化相關(guān)的基因表達(dá)，使心臟成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，從而誘導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生[10]。另外STAT3通路激活后可產(chǎn)生大量CTGF，進(jìn)一步促使成纖維細(xì)胞遷移，并增加ECM合成，加速纖維化的發(fā)生和發(fā)展[11]。

JAK2/STAT3信號(hào)通路在心臟重構(gòu)和炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，并參與中性粒細(xì)胞和活化巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6[12]。另外在AngⅡ誘導(dǎo)的心肌纖維化中，AngⅡ與JAK/STAT通路可能存在相互作用[13]。一項(xiàng)關(guān)于AngⅡ可引起雙相STAT3激活的研究發(fā)現(xiàn)，大量STAT3激活后配體IL-6的產(chǎn)生增加，進(jìn)而通過IL-6/gp130/JAK2途徑誘導(dǎo)心臟重構(gòu)；同時(shí)該研究還證實(shí)，抑制STAT3的表達(dá)可防止AngⅡ誘導(dǎo)的心臟肥大、纖維化以及功能缺陷[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6與gp130結(jié)合激活JAK2/STAT3通路后，在心肌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞之間的相互作用中發(fā)揮作用[15]。中藥鹿紅方抑制心肌纖維化亦是通過激活JAK2/STAT3信號(hào)通路發(fā)揮作用[16]。Eid等[17]的研究證實(shí)，大鼠心肌梗死后左心室產(chǎn)生的活性氧類和IL-6可引起JAK2/STAT3通路和TGF-β1/Smads通路的激活，進(jìn)而誘導(dǎo)大鼠心臟發(fā)生纖維化。

2 AMPK信號(hào)通路與心肌纖維化

AMPK是一種由α催化亞單位和β、γ調(diào)節(jié)亞單位組成的以異源三聚體形式存在的高度保守且普遍表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶。AMPK是細(xì)胞內(nèi)重要的能量感受器，不僅可以維持細(xì)胞內(nèi)的能量平衡，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞功能[18]。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK可通過抑制炎癥損傷、ECM分泌以及效應(yīng)細(xì)胞(如肌成纖維細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞)的激活、增殖和遷移，減少纖維生成，在各器官的纖維化過程中有重要作用[5]。

AMPK在心肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中廣泛表達(dá)，心臟成纖維細(xì)胞中AMPK的激活可起到保護(hù)心臟的作用[19]。Xiao等[20]的研究表明，AMPK大量激活后可抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖和ECM積累，從而抑制心肌纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷主要通過抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞增殖、膠原合成以及纖維連接蛋白和CTGF蛋白表達(dá)發(fā)揮抗心肌纖維化的作用；同時(shí)，其還可通過激活A(yù)MPK阻斷TGF-β/Smads信號(hào)通路，延緩心肌纖維化的發(fā)展進(jìn)程[21]。AMPK的特異性激活劑IMM-H007激活A(yù)MPK后，顯著抑制AngⅡ誘導(dǎo)的TGF-β1的表達(dá)，進(jìn)而改善心功能以及減輕AngⅡ誘導(dǎo)的心肌纖維化[21]。Li等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道合胞病毒對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚具有保護(hù)作用，且可能通過血管內(nèi)皮生長因子/AMPK/核因子κB通路抑制心肌重構(gòu)，并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M1型極化，抑制心肌缺氧，發(fā)揮抗炎作用。Hu等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素對(duì)心臟有保護(hù)作用，可通過激活A(yù)MPK相關(guān)通路降低左甲狀腺素或異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌肥厚模型中心臟重量/體重比、左心室重量/體重比、血清腦鈉肽水平以及心鈉素和腦鈉肽水平，在預(yù)防心肌肥大和纖維化中起著潛在的作用。

3 Wnt信號(hào)通路與心肌纖維化

Wnt是一種存在于動(dòng)物中的與果蠅無翅基因同源的基因，其翻譯的Wnt蛋白是一類富含半胱氨酸的糖基化蛋白，對(duì)細(xì)胞增殖、細(xì)胞極性、細(xì)胞生長以及組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起重要作用。目前最具特征的Wnt信號(hào)通路有典型的Wnt/β聯(lián)蛋白通路和非典型通路(包括Wnt/平面細(xì)胞極性通路、Wnt/鈣通路)[23]。Wnt/β聯(lián)蛋白通路是目前研究最多的Wnt通路，Wnt將信號(hào)從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核，以調(diào)節(jié)基因表達(dá)[24]。Wnt通路的激活是纖維化疾病的共同特征，β聯(lián)蛋白在細(xì)胞中持續(xù)積累通過Wnt通路激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖以及膠原纖維的分泌[3,25]。

Wnt信號(hào)通路在心臟肥大和心室重構(gòu)中起至關(guān)重要的作用。正常成年人心肌細(xì)胞中的典型和非典型Wnt信號(hào)通路均是靜止的，心肌肥大過程中被激活[23]。心肌梗死后Wnt通路激活，參與調(diào)節(jié)心室重構(gòu)以及細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等過程[26]。研究顯示，Wnt的負(fù)調(diào)控因子可溶性卷曲相關(guān)蛋白1通過拮抗炎癥反應(yīng)保護(hù)心臟免受缺血再灌注損傷[23]。新生小鼠心臟損傷區(qū)域Wnt的表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞增殖，進(jìn)而導(dǎo)致心功能受損[27]。致心律失常性右心室心肌病編碼基因蛋白激酶G競爭性結(jié)合β聯(lián)蛋白的轉(zhuǎn)錄因子，從而阻斷Wnt信號(hào)通路，致使大量心肌細(xì)胞被成纖維細(xì)胞替代，導(dǎo)致出現(xiàn)類似致心律失常性右心室心肌病的表型[28]。另外，鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ通過耦合Wnt/鈣離子通路中的組蛋白脫乙酰酶4和肌球蛋白增強(qiáng)因子2，預(yù)防心臟重構(gòu)[26]。Porcupine(豪豬，分泌Wnt配體的酰基轉(zhuǎn)移酶)抑制劑CGX1321能特異性分泌所有Wnt配體的?；D(zhuǎn)移酶，抑制典型和非典型Wnt通路，顯著降低壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚、心功能障礙、病理重塑以及心肌細(xì)胞凋亡[23]。典型Wnt通路通過上調(diào)TGF-β1/Smad3通路促進(jìn)糖尿病心肌纖維化；外源性硫化氫通過下調(diào)典型Wnt和TGF-β1/Smad3通路以及減少心肌膠原沉積，保護(hù)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠的心肌纖維化[29]。

4 CTGF相關(guān)信號(hào)通路與心肌纖維化

CTGF以依賴或非依賴TGF-β的方式產(chǎn)生和分泌[30]，在血管生成、細(xì)胞分化、成纖維細(xì)胞增殖以及ECM分泌中發(fā)揮作用，在病理?xiàng)l件下介導(dǎo)組織修復(fù)和纖維化[31-32]。CTGF激活了纖維化前的信號(hào)通路，如Smads、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)和Wnt通路，這些信號(hào)通路的激活有助于CTGF在下游發(fā)揮促纖維化作用。CTGF是組織重構(gòu)和纖維化的中心介質(zhì)，可使纖維細(xì)胞從急性炎癥向慢性纖維化轉(zhuǎn)變[33]。TGF-β1可使心臟成纖維細(xì)胞中CTGF的啟動(dòng)子大量表達(dá)，而慢性心房顫動(dòng)患者CTGF的過表達(dá)與心房纖維化有關(guān)[34]。

CTGF可調(diào)節(jié)肌成纖維細(xì)胞形成，刺激肌成纖維細(xì)胞表達(dá)趨化因子和細(xì)胞因子，進(jìn)一步使肌成纖維細(xì)胞沉積，導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)和功能改變[33]。CTGF/CCN2調(diào)節(jié)心肌纖維化和炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，CTGF/CCN2沉默后MAPK通路失活，擴(kuò)張型心肌病大鼠的心肌纖維化和心室肥厚減輕[31]。研究表明，miR-30a通過與梗死心肌中CTGF的3′非翻譯區(qū)結(jié)合抑制CTGF表達(dá)，從而使心肌細(xì)胞中膠原蛋白產(chǎn)生減少，心肌纖維化受到抑制，心功能與預(yù)后改善[32]。轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang1通過調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白7和CTGF的表達(dá)，抑制層粘連蛋白基因突變導(dǎo)致的擴(kuò)張型心肌病模型中心臟間質(zhì)細(xì)胞和心肌細(xì)胞纖維化，而單獨(dú)抑制CTGF不能發(fā)揮抗擴(kuò)張型心肌病和心肌纖維化的作用[35]。長鏈非編碼RNA H19作為競爭性內(nèi)源性RNA，通過結(jié)合miR-455靶向基因CTGF在糖尿病心肌纖維化中起關(guān)鍵作用[36]。

5 MAPK信號(hào)通路與心肌纖維化

MAPK家族成員主要包括ERK1和ERK2、c-Jun氨基端激酶以及p38，其在真核細(xì)胞內(nèi)高度保守且普遍表達(dá)[37]。MPAK信號(hào)通路以三級(jí)激酶(MAPK激酶激酶、MAPK激酶、MAPK)級(jí)聯(lián)的方式被多種信號(hào)蛋白和反應(yīng)性自由基激活，在此基礎(chǔ)上，信號(hào)通過細(xì)胞核內(nèi)MAPK的三級(jí)級(jí)聯(lián)方式傳遞，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞內(nèi)，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄,參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及纖維化等過程[38-39]。

MAPK信號(hào)通路激活可對(duì)心肌纖維化產(chǎn)生影響。研究顯示，ERK的激活可使心肌細(xì)胞免受缺氧損傷，而c-Jun氨基端激酶和p38的激活可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[40]；AMPK活化后通過激活p38信號(hào)通路使柯薩奇病毒B3誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞中的膠原生成減少[41]。異丙腎上腺素通過p38通路刺激心臟成纖維細(xì)胞分泌IL-6，同時(shí)激活β腎上腺素受體，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致膠原蛋白增加，致使心肌發(fā)生纖維化改變[42]。尼古丁也可以通過ERK通路降低血清反應(yīng)因子(ERK通路下游靶蛋白)和miR-133的水平參與心肌細(xì)胞凋亡[42]。3-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基丙酸異丙酯通過抑制p38的激活減輕心肌纖維化[42]。迷迭香酸通過AngⅡ受體1/ p38 MAPK信號(hào)通路以及調(diào)控Ang轉(zhuǎn)換酶2/Ang轉(zhuǎn)換酶比值使左心室功能障礙和纖維化減輕，從而保護(hù)心功能[43]。

6 Notch相關(guān)信號(hào)通路與心肌纖維

Notch是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中由4種Notch受體和5種配體組成的單跨膜蛋白[44]，其以異源二聚體的形式轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面與相應(yīng)配體結(jié)合，Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域遷入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄阻遏物作用，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)[45]。Notch通路是高度保守的細(xì)胞間信號(hào)通路，對(duì)胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖和分化至關(guān)重要，在調(diào)節(jié)纖維化中也起重要作用[44-46]。激活的Notch信號(hào)使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，使內(nèi)皮細(xì)胞增殖、凋亡，并發(fā)生炎癥反應(yīng)[47]，其中Notch1是上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵介質(zhì)[48]。配體Jagged1敲除后可抑制Notch通路及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[44]。

Notch在缺血或損傷心肌的修復(fù)以及維持心功能穩(wěn)定中起重要作用[47]。研究發(fā)現(xiàn)，Notch1可抑制心肌細(xì)胞肥大、提高心肌細(xì)胞存活率并減少間質(zhì)纖維化[49-50]。Notch1信號(hào)通過抑制蛋白激酶B的關(guān)鍵磷酸酶人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因，使蛋白激酶B活化，發(fā)揮抗氧化和抗硝化的作用，保護(hù)心肌缺血再灌注損傷[50]。Notch1弱表達(dá)則增強(qiáng)了心臟成纖維細(xì)胞的增殖能力[48]。另外，高糖可誘導(dǎo)Notch2表達(dá)，促進(jìn)心肌纖維化，而miR-18a-5p(Notch2的負(fù)調(diào)節(jié)因子)過表達(dá)改善了糖尿病的心功能和心肌重構(gòu)[51]。以上研究均認(rèn)為，Notch在心肌纖維化中發(fā)揮負(fù)性作用。除此之外，Notch可以通過拮抗TGF-β1/Smad3信號(hào)通路抑制心肌梗死大鼠心臟肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，過表達(dá)的Notch3通過抑制TGF-β1誘導(dǎo)的心肌梗死小鼠的肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，改善心肌纖維化，故認(rèn)為Notch信號(hào)激活劑和TGF-β1/Smad 3信號(hào)抑制劑可治療心肌梗死后心肌纖維化[47]。近年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，三方基序蛋白72在病理性心肌纖維化中表達(dá)上調(diào)，增加了心臟成纖維細(xì)胞中磷酸化的STAT3，使Jagged1及其下游基因和Notch1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的表達(dá)減少，促進(jìn)心肌發(fā)生纖維化[48]。

7 TGF-β相關(guān)信號(hào)通路與心肌纖維化

TGF-β主要通過TGF-β受體介導(dǎo)的Smads和非Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞生長和分化中起作用[52]。典型的TGF-β通路促進(jìn)TGF-β受體二聚化及Smad2和Smad3磷酸化，磷酸化的Smads與胞質(zhì)中的Smad4結(jié)合并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，招募共激活劑(如p300、Smad3/4復(fù)合物)與靶基因啟動(dòng)子區(qū)的應(yīng)答元件結(jié)合，增加促纖維化因子的表達(dá)[39]。TGF-β通路是成纖維細(xì)胞活化的關(guān)鍵，可驅(qū)動(dòng)ECM的異常合成[52]。哺乳動(dòng)物中有3種TGF-β亞型，其中TGF-β1參與纖維化、組織修復(fù)、抗炎以及肥大等過程，是心肌梗死后心臟修復(fù)和纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[34]。

在心肌重構(gòu)的初始階段，TGF-β1誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，激活炎癥相關(guān)通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致ECM中膠原蛋白大量聚集，促進(jìn)心肌纖維化[38]。miR-202-3p作為一種miRNA，其過度表達(dá)通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6等)以及上調(diào)相關(guān)酶(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等)的表達(dá)減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并激活TGF-β1/Smads信號(hào)通路，從而在心肌纖維化中發(fā)揮作用[6]。目前研究顯示，TGF-β/Smads信號(hào)通路與MAPK信號(hào)通路可相互作用，TGF-β1調(diào)控MAPK通路激活的同時(shí)，也受MAPK通路的調(diào)控，激活下游蛋白并加重炎癥及纖維化[39]；同時(shí)，TGF-β/Smads信號(hào)通路還可以與典型Wnt信號(hào)通路相互作用，TGF-β信號(hào)降低DKK1(Dickkopf-1)(Wnt內(nèi)源性抑制劑)的表達(dá)并以p38依賴性形式刺激典型Wnt信號(hào)。另外，DKK1的過表達(dá)通過抑制Wnt信號(hào)，降低TGF-β的纖維化作用[52]。Wnt通路通過激活TGF-β/Smads通路促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化，抑制上皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞分化[53]。TGF-β與CTGF的協(xié)同作用也可誘導(dǎo)和加重心房纖維化，導(dǎo)致心房顫動(dòng)[35]。

8 小 結(jié)

心肌纖維化是各種心血管疾病發(fā)展到一定階段的復(fù)雜病理過程，涉及各種損傷導(dǎo)致炎癥反應(yīng)以及炎癥因子的產(chǎn)生，效應(yīng)細(xì)胞的激活、增殖、遷移以及ECM的大量生成，進(jìn)而誘發(fā)心肌纖維化，降低心肌順應(yīng)性，心臟舒縮功能受限，進(jìn)而引起心力衰竭[54]。心肌纖維化的發(fā)生涉及多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中研究較多的通路為JAK2/STAT3信號(hào)通路、AMPK信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路及TGF-β相關(guān)信號(hào)通路等，但具體機(jī)制仍不明確。另外，不同心血管疾病，甚至不同類型同種疾病的心肌纖維化形成機(jī)制可能也不完全相同?；谛募±w維化在心血管疾病中占據(jù)重要的位置，抗纖維化成為治療各種心血管疾病的主要途徑，后續(xù)仍需要開展大量研究以深入探索心肌纖維化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，以期發(fā)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)，從而為臨床提供潛在治療靶點(diǎn)。