張雪衛(wèi),傅強(qiáng)

(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心麻醉科，北京100089)

1842年乙醚作為吸入麻醉藥首次使用[1]，發(fā)展至今，吸入麻醉藥作為全身麻醉的常規(guī)用藥已在臨床實踐中得到廣泛應(yīng)用。圍手術(shù)期吸入麻醉藥公認(rèn)的作用包括使患者意識喪失、遺忘以及鎮(zhèn)痛，部分學(xué)者還認(rèn)為其具有松弛肌肉、減弱外科手術(shù)對心血管系統(tǒng)刺激的作用[2]。因此，單一吸入麻醉藥可為外科手術(shù)患者提供充分的全身麻醉。此外，吸入麻醉藥還具有起效快、患者蘇醒快且平穩(wěn)的特點，在現(xiàn)代醫(yī)療器械快速發(fā)展的前提下，吸入麻醉藥的使用也更為便捷，對吸入麻醉藥的濃度可進(jìn)行精確的監(jiān)測和調(diào)控。目前國際上使用的吸入麻醉藥主要有異氟烷、七氟烷和地氟烷等。吸入麻醉藥除具有麻醉特性外，也可對神經(jīng)細(xì)胞造成損傷，具有一定程度的神經(jīng)毒性[3]。但有研究認(rèn)為，吸入麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用[4-5]。現(xiàn)就吸入麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 吸入麻醉藥的神經(jīng)保護(hù)作用

吸入麻醉藥可能對腦缺血有保護(hù)作用，在基礎(chǔ)研究中吸入麻醉藥的保護(hù)作用確切，其機(jī)制涉及多個方面：①吸入麻醉藥可降低腦代謝率，延長腦組織對缺血的耐受時間，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；②谷氨酸過度興奮所誘發(fā)的神經(jīng)元損傷是缺血性腦損傷的主要機(jī)制，吸入麻醉藥可通過抑制谷氨酸受體的活性降低谷氨酸的神經(jīng)毒性[6-7]；③細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的升高在缺血性腦損傷中也有重要作用，吸入麻醉藥可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[8]。目前關(guān)于吸入麻醉藥保護(hù)腦缺血、腦損傷的機(jī)制正在研究中。

1.1吸入麻醉藥對腦缺血期的神經(jīng)保護(hù)作用 早在1963年就有研究表明環(huán)丙烷可增強(qiáng)大腦對短暫頸動脈阻塞缺血的耐受性，該研究首次報道了吸入麻醉藥環(huán)丙烷具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[9]。此后大量動物實驗報道了吸入麻醉藥的神經(jīng)保護(hù)作用[10-11]。20世紀(jì)90年代，人們發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物的腦細(xì)胞缺血壞死是一個動態(tài)過程，可延續(xù)至腦缺血后2周，由此認(rèn)為長期的腦保護(hù)效應(yīng)較短期保護(hù)效應(yīng)更為重要[12]。為了評估吸入麻醉藥對腦缺血后腦神經(jīng)的長期保護(hù)效應(yīng)，有研究建立了永久性缺血的大鼠大腦中動脈栓塞模型，該研究將缺血大鼠隨機(jī)分為空白對照組和1.5倍最小肺泡有效濃度異氟烷組，結(jié)果顯示，腦缺血期1.5倍最小肺泡有效濃度異氟烷組大鼠腦梗死容積小于空白對照組，但只在缺血后2 d差異有統(tǒng)計學(xué)意義，14 d時兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。該結(jié)果提示異氟烷只有短期的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，而無長期的保護(hù)效應(yīng)。而另有研究顯示，在腦缺血的50 min或80 min給予成年大鼠1.4%～1.8%最小肺泡有效濃度的異氟烷，術(shù)后14 d和28 d相較戊巴比妥鈉麻醉仍可減少腦梗死容積，改善大鼠神經(jīng)行為學(xué)功能[14]。該結(jié)果有利地支持了異氟烷可誘導(dǎo)長期的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的結(jié)論。以上兩個研究的主要區(qū)別在于前期實驗是永久性結(jié)扎同側(cè)頸總動脈，導(dǎo)致腦組織長期低灌注，造成慢性缺血性損傷；第二個實驗只是暫時地阻斷頸總動脈。因此，永久性腦缺血損傷和短暫性腦缺血損傷模型的差異性可能是導(dǎo)致不同結(jié)論的主要原因。

1.2吸入麻醉藥預(yù)處理對缺血性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用 “缺血預(yù)處理”的概念于1986年被首次提出[15]。缺血預(yù)處理即在長時間的缺血前給予短時間的缺血性干預(yù)，這種短暫的缺血性干預(yù)可減輕后續(xù)長期缺血所造成的致死性損傷。吸入麻醉藥可在多種器官中模擬缺血預(yù)處理效應(yīng)，而對缺血預(yù)處理誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用也是目前吸入麻醉藥神經(jīng)保護(hù)作用領(lǐng)域研究的熱點[16]。有研究認(rèn)為，七氟烷預(yù)處理可能通過抑制miR-181a以及促進(jìn)X染色體連鎖凋亡抑制蛋白表達(dá)，進(jìn)而在體內(nèi)外對腦缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[17]。有文獻(xiàn)報道，吸入麻醉藥預(yù)處理的神經(jīng)保護(hù)作用具有濃度相關(guān)性，如2%的異氟烷表現(xiàn)出的神經(jīng)保護(hù)作用較其他濃度的異氟烷更顯著[18]。有研究顯示，吸入麻醉藥預(yù)處理對大腦和脊髓均有神經(jīng)保護(hù)作用，這種保護(hù)作用主要表現(xiàn)在改善新生及成年動物的長期神經(jīng)行為學(xué)評分方面[19-20]。

1.3吸入麻醉藥后處理對缺血性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用 2003年“缺血性后處理”概念被首次提出，描述為在缺血期后的再灌注早期階段給予短時間的缺血性刺激所誘導(dǎo)的保護(hù)作用[21]。由于這種保護(hù)作用的實施不需要預(yù)測是否發(fā)生嚴(yán)重的腦缺血損傷，后處理更適用于臨床研究。后治療/后處理是臨床實踐的常規(guī)治療手段，因為大部分患者是在疾病發(fā)生后才尋求醫(yī)療救助。

有文獻(xiàn)報道，七氟烷的神經(jīng)保護(hù)作用與防御自由基誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)[22]。此外，文獻(xiàn)證實吸入麻醉藥后處理可誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用[23]，通常這種保護(hù)作用需要在再灌注1 h內(nèi)給予吸入麻醉藥處理。研究顯示，在異氟烷、七氟烷和地氟烷的臨床相關(guān)濃度下暴露30～60 min即可產(chǎn)生保護(hù)作用[18,24]。目前吸入麻醉藥后處理產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用在腦缺血損傷小鼠模型中得到證實[25]。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷后處理可通過激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路減輕腦缺血再灌注損傷，該信號通路可能是吸入麻醉藥后處理保護(hù)缺血性腦損傷的作用機(jī)制之一。Hoffman等[27]對開顱手術(shù)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)在大腦動脈阻斷期應(yīng)用地氟烷者腦區(qū)域氧飽和度的維持優(yōu)于應(yīng)用硫噴妥鈉者,但由于樣本量較小，該研究未提供術(shù)后患者的神經(jīng)行為學(xué)數(shù)據(jù)。

在臨床前模型和臨床試驗中，吸入麻醉藥誘導(dǎo)預(yù)處理已顯示出心臟和腦保護(hù)作用[11,28]，且除某些特定特征外，吸入麻醉藥預(yù)處理誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞和神經(jīng)元保護(hù)作用的分子機(jī)制極為相似[29]。在臨床實踐中應(yīng)用吸入麻醉預(yù)處理可能是一種有前景的心臟和神經(jīng)保護(hù)策略。

2 吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性作用

近年來有研究認(rèn)為吸入麻醉藥具有神經(jīng)毒性作用，可導(dǎo)致動物長期認(rèn)知功能障礙[30-31]。根據(jù)目前的研究結(jié)果，吸入麻醉藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用主要由以下3個因素決定。①暴露時期：吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性很大程度上取決于暴露時期，處于“腦發(fā)育爆發(fā)期”的神經(jīng)元最易受損[32]。“腦發(fā)育爆發(fā)期”的具體時間因物種不同差異較大。對于人類而言，該階段是指孕期的最后3個月至出生后的3年內(nèi)。突觸發(fā)生的高峰期在同一物種的不同腦區(qū)和神經(jīng)元類型之間也有較大差異。吸入麻醉藥對成年動物的影響分為青壯年和老年兩個時期。對青壯年動物的影響報道差異性較大，有學(xué)者認(rèn)為吸入麻醉藥可改善動物的認(rèn)知功能[33]，但有學(xué)者認(rèn)為可導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷[34]，有報道認(rèn)為吸入麻醉藥對青壯年動物的認(rèn)知功能無影響[35]。對老年嚙齒類動物(≥18月齡)的研究顯示，吸入麻醉藥可不同程度地影響認(rèn)知功能[36]。②暴露時長：吸入麻醉藥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與暴露時程的關(guān)系已在離體和在體實驗中得到驗證[37]。單一劑量的麻醉藥并不直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或影響神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育和分化，但吸入麻醉藥的反復(fù)使用或暴露時間較長則會增加神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[38]。目前動物腦內(nèi)細(xì)胞的死亡與認(rèn)知功能障礙的因果關(guān)系尚無定論。③暴露濃度：動物研究表明，吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性具有濃度依賴性，麻醉藥的濃度越高，對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的細(xì)胞分化和突觸發(fā)生的損害越嚴(yán)重[39]。

目前對吸入麻醉藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用機(jī)制的研究主要集中于誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[40]。細(xì)胞凋亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中扮演重要角色，腦發(fā)育期間有50%～70%的神經(jīng)祖細(xì)胞和神經(jīng)元發(fā)生凋亡[41]。在體和離體實驗已證實，吸入麻醉藥可通過內(nèi)源性和外源性凋亡通路誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[42]。麻醉藥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并非程序內(nèi)的細(xì)胞死亡，而是額外的細(xì)胞凋亡。其次，吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性主要影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程，如細(xì)胞分化、神經(jīng)再生、突觸發(fā)生、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成等[43]。有研究發(fā)現(xiàn)，新生小鼠(14 d)和幼年大鼠(60 d)每日暴露于異氟烷35 min，持續(xù)4 d后可顯著影響幼年動物的記憶功能，且隨著年齡的增長，該損傷效應(yīng)更加明顯[44]。這種記憶功能障礙與海馬神經(jīng)干細(xì)胞減少以及神經(jīng)炎癥損傷相關(guān)[44]。

3 吸入麻醉藥的臨床研究

吸入麻醉藥自19世紀(jì)中葉開始應(yīng)用于外科手術(shù)，隨著吸入麻醉藥的多樣化以及麻醉機(jī)和監(jiān)控設(shè)備的普及，吸入麻醉藥的臨床應(yīng)用越來越廣泛，但其作用部位和作用機(jī)制仍在探索中。

3.1與吸入麻醉藥神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)的臨床研究 在臨床實踐中使用揮發(fā)性麻醉預(yù)處理可能是一種有前景的心臟和神經(jīng)保護(hù)策略。Michenfelder等[45]回顧性分析了1972—1985年2 010例頸動脈剝脫術(shù)患者的腦電圖和臨界腦血流量數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，使用異氟烷麻醉的患者臨界腦血流量(患者在3 min頸動脈阻斷期內(nèi)發(fā)生同側(cè)缺血性腦電圖改變時的血流量)低于使用氟烷麻醉的患者，且腦電圖標(biāo)記的腦缺血的發(fā)生率也較低。因氟烷麻醉患者的臨界腦血流與無麻醉狀態(tài)時腦缺血時腦電圖改變的腦血流幾乎無差異[20 ml/100(g·min)比22 ml/100 (g·min)]，提示異氟烷對頸動脈阻斷期腦組織有保護(hù)效應(yīng)[45]。Xu等[46]研究發(fā)現(xiàn)，1.5%和2%異氟烷后處理對新生大鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用，異氟烷后處理對新生大鼠缺氧/缺血誘導(dǎo)的腦損傷的有效時間窗為缺氧/缺血后0～6 h。這種保護(hù)機(jī)制可能是異氟烷通過抑制谷氨酸受體2表達(dá)，進(jìn)而抑制海馬α-氨基-3-羥基-5-甲基4-異唑丙酸受體介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。

雖然有研究表明吸入麻醉藥可在腦缺血期發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[47]，但目前尚無前瞻性的隨機(jī)化臨床試驗證實這種保護(hù)效應(yīng)。未來仍需進(jìn)行大規(guī)模、長期、更精確控制的臨床試驗，以證實使用吸入麻醉藥后能否對人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用。

3.2與吸入麻醉藥神經(jīng)毒性作用相關(guān)的臨床研究 臨床上關(guān)于吸入麻醉藥神經(jīng)毒性的研究分為三類：吸入麻醉藥與成年患者術(shù)后認(rèn)知功能下降、吸入麻醉藥與成年阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、吸入麻醉藥與幼兒學(xué)習(xí)記憶障礙。約10%的老年患者在非心臟手術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙，而同年齡段同一時期未手術(shù)者僅約4%的患者表現(xiàn)認(rèn)知功能下降[48]。研究發(fā)現(xiàn)，行局部麻醉手術(shù)的患者與行全身麻醉手術(shù)的患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[49]。另一項研究顯示，接受腹部手術(shù)或下肢手術(shù)治療的患者采用異氟烷麻醉術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率顯著高于使用地氟烷麻醉的患者[50]。

有回顧性研究分析了麻醉和外科手術(shù)與AD患病率的相關(guān)性。大部分研究認(rèn)為麻醉和外科手術(shù)與AD發(fā)病率并無關(guān)[51-52]，但有研究認(rèn)為麻醉和外科手術(shù)可能導(dǎo)致AD進(jìn)展[4,53]。研究顯示，50歲前經(jīng)歷麻醉者發(fā)生AD的時間較50歲后經(jīng)歷麻醉者提前[54]；另一項研究顯示，行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者AD發(fā)生率高于經(jīng)皮血管成形術(shù)患者[55]。冠狀動脈旁路移植術(shù)是在全身麻醉狀態(tài)下進(jìn)行的大型手術(shù)，而經(jīng)皮血管成形術(shù)則是在局部麻醉狀態(tài)下實施。提示全身麻醉和手術(shù)可能在AD的進(jìn)展中發(fā)揮一定作用。

目前關(guān)于單純暴露于全身麻醉和手術(shù)影響患兒學(xué)習(xí)和記憶功能的相關(guān)研究較少。但有研究顯示，全身麻醉下行多種手術(shù)可增加患兒學(xué)習(xí)障礙的發(fā)生風(fēng)險[56]。大部分研究認(rèn)為，幼兒在早期接受麻醉或手術(shù)與認(rèn)知和行為障礙進(jìn)展無關(guān)，且在麻醉狀態(tài)下進(jìn)行手術(shù)的患兒，無法評估認(rèn)知或行為障礙是由麻醉引起還是由手術(shù)引起[57-58]。有學(xué)者比較了行全身麻醉和手術(shù)與未行麻醉和手術(shù)的雙胞胎兒童發(fā)現(xiàn)，全身麻醉和手術(shù)與學(xué)習(xí)障礙之間并無關(guān)聯(lián)，該試驗摒除了多種混雜因素，如基因背景、社會經(jīng)濟(jì)條件，認(rèn)為單獨(dú)使用吸入麻醉藥并不會導(dǎo)致幼兒發(fā)生學(xué)習(xí)障礙[59]。有研究采用大體評定量表比較了不同麻醉方式行腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)術(shù)后患兒的神經(jīng)認(rèn)知情況，手術(shù)和麻醉平均持續(xù)時間<1 h，結(jié)果顯示，七氟烷全身麻醉組、清醒的腰椎麻醉組、清醒的硬膜外麻醉組患兒在2、6、8歲時的認(rèn)知評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在語言、運(yùn)動、社交、情緒和適應(yīng)行為等方面比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義；5歲時進(jìn)行全量智商測試證實，韋氏學(xué)齡前和小學(xué)智力量表的全量智商比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[60]。

目前吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性作用只在動物研究中得到證實，在臨床研究中尚未得出吸入麻醉藥具有神經(jīng)毒性的結(jié)論，且吸入麻醉藥神經(jīng)毒性作用的驗證更加困難。盡管從外科手術(shù)患者中可能獲得一些神經(jīng)毒性反應(yīng)的數(shù)據(jù)，但尚不能將這種毒性反應(yīng)單純地歸結(jié)為手術(shù)因素或麻醉因素。同樣，也不能在非手術(shù)患者中驗證吸入麻醉藥的神經(jīng)保護(hù)作用。

4 小 結(jié)

目前吸入麻醉藥具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性兩種效應(yīng)，吸入麻醉藥預(yù)處理或后處理誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用通常在暴露時間<1 h時發(fā)生，短時間暴露一般不會引發(fā)顯著的細(xì)胞死亡[61]。離體和在體實驗證實，吸入麻醉藥導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞死亡的最短暴露時間為2 h，但一般認(rèn)為毒性反應(yīng)在暴露時間>4 h時才可顯現(xiàn)[37,62]。吸入麻醉藥神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性作用與暴露時間密切相關(guān)，臨床麻醉醫(yī)師需認(rèn)真權(quán)衡吸入麻醉藥的利弊。吸入麻醉藥在神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性之間可能存在“共同通路”或共同機(jī)制，對這一通路的不同調(diào)節(jié)水平可能決定著神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性的轉(zhuǎn)化。深入研究吸入麻醉藥是否會劑量和時間依賴性地誘發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)作用，將有助于為外科手術(shù)患者提供安全、高效的麻醉方案。