鄭青秀 葉威 劉剛

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，以持續(xù)的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流阻塞為特征［1］。COPD患者具有長期低氧，肺血管減少等特點，引起肺血管收縮，處于高凝狀態(tài)，形成肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）［2］。補陽還五湯能夠治療氣虛血瘀型COPD合并PH。本研究通過觀察補陽還五湯治療氣虛血瘀型COPD合并PH的癥狀、指標，探討其對高凝狀態(tài)的影響，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年6月至2021年6月溫州市中醫(yī)院氣虛血瘀型COPD合并PH的患者60例。診斷標準：COPD西醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾?。?021版修訂版）》［3］中的診斷標準；PH西醫(yī)診斷參照《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版）》［4］；中醫(yī)辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］中的氣虛血瘀型。納入標準：①符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準；②屬于穩(wěn)定期，綜合分級為D組；③中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀型；④ 50歲≤年齡≤80歲；⑤能配合完成；⑥自愿接受本藥物試驗治療。排除標準：①心、肝、腎等其他嚴重疾?。虎谠l(fā)性肺動脈高壓、肺栓塞等其他肺部疾??；③孕婦、哺乳期婦女、精神??；④同時參加其他臨床藥物試驗。脫落標準：①未完成治療周期；②未按規(guī)定計劃完成；③在研究過程中發(fā)生影響生命健康的不良反應(yīng)等。隨機分為觀察組與對照組各30例。觀察組男26例，女4例；年齡50~74（61.2±5.4）歲；病程（25.4±5.2）年。對照組男25例，女5例；年齡53~76（62.4±6.5）歲；病程（26.7±4.3）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 一般臨床資料

1.2 治療方法 對照組：常規(guī)西醫(yī)治療、安慰劑（外觀、性味等同中藥）及健康宣教。治療方法：布地奈德福莫特羅（信必可都保吸入劑）1吸/次，2次/d，聯(lián)合噻托嗅銨 （思力華），1吸/次，2次/d。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上選用補陽還五湯（黃芪30~40 g、赤芍10~15 g、川芎10~12 g、當歸尾10~12 g、地龍10~12 g、桃仁10~12 g、紅花10~12 g、甘草3~6 g）。水煎服，1劑/d，分早、晚口服。4周為1個療程，共1個療程。

1.3 觀察指標 在治療前、治療后第7、14、28天清晨空腹抽靜脈血檢測全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積、纖維蛋白原、血小板及tPA、PAI-1活性。治療前、治療28 d后，檢測肺功能FVC%、FEV1/FVC。

1.4 療效評價 卡氏評分（karnofsky score，KPS）：評分越高，健康狀況越好。顯效：治療后比治療前KPS評分提高20分；有效：治療后比治療前KPS評分提高10~20分；穩(wěn)定：治療后比治療前KPS評分＜10分；無效：治療后比之前KPS評分不變或下降。呼吸困難量表：0分：費力活動出現(xiàn)呼吸困難；1分：當平地快步走或爬小坡出現(xiàn)呼吸困難；2分：平地快步走需要駐留休息；3分：平地行走停留喘氣；4分：穿衣脫衣出現(xiàn)呼吸困難。中醫(yī)癥狀積分評價：參照《中藥新藥臨床研究原則》［5］，評價的主要癥狀包括咳嗽、咳痰等。顯效：癥狀完全消失抑或癥狀積分減少≥50%；有效：癥狀較前減輕抑或癥狀積分減少≥25%；穩(wěn)定：癥狀較前無變化或癥狀積分減少＜25%；無效：癥狀較前明顯加重抑或癥狀積分增加。有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后卡氏評分比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后卡氏評分比較

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候療效比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候療效比較

2.3 兩組血液流變學變化情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后血液流變學療效的分析（）

表4 兩組患者治療前后血液流變學療效的分析（）

注：與治療前比較，*P＜0.001

組別 n 全血黏度（mPa·s） 血漿黏度（mPa·s） 紅細胞壓積（mPa·s） 纖維蛋白原（g/L） 血小板（109/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 12.75±1.89 7.87±1.26* 1.93±0.29 1.36±0.15* 0.58±0.05 0.45±0.04* 5.16±1.07 3.01±0.40* 267.35±41.33 182.43±26.03*對照組 30 12.67±1.57 11.98±1.43 1.78±0.33 1.48±0.20* 0.59±0.05 0.56±0.07 5.17±1.05 4.84±0.55 268.91±40.11 257.84±22.98 t值 -0.178 11.811 -1.87 2.629 0.775 7.473 0.052 47.973 0.148 11.895 P 值 0.859 ＜0.001 0.067 0.011 0.442 ＜0.001 0.952 ＜0.00 0.883 ＜0.001

2.4 兩組tPA、PAI-1變化比較 見表5。

表5 兩組患者治療前后tPA、PAI-1變化的分析［IU/mL，（）］

表5 兩組患者治療前后tPA、PAI-1變化的分析［IU/mL，（）］

注：與治療前比較，*P＜0.001

PAI-1治療前 治療后7 d 治療后14 d 治療后28 d 治療前 治療后7 d 治療14 d 治療后28 d觀察組 30 16.91±4.78 17.84±4.26 18.24±4.03 22.64±4.56* 71.73±28.79 62.72±22.89 50.84±21.79 30.25±14.23*對照組 30 17.33±4.21 18.49±5.11 19.27±4.22 19.47±4.49 76.39±30.24 56.40±20.23 46.48±20.23 48.39±19.62*t值 0.361 0.525 0.967 -2.713 0.614 -1.133 -0.803 4.099 P值 0.719 0.595 0.338 0.009 0.542 0.262 0.425 ＜0.001組別 n tPA

2.5 兩組肺功能、呼吸困難積分情況 見表6。

表6 兩組患者治療前后肺功能、呼吸困難積分肺功能情況的分析（）

表6 兩組患者治療前后肺功能、呼吸困難積分肺功能情況的分析（）

注：與治療前比較，*P＜0.001

組別 FEV1/FVC FVC% 呼吸困難積分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 41.32±7.16 54.87±6.43*53.54±3.98 77.86±5.04* 3.79±0.34 2.21±0.19*對照組 41.55±7.18 49.94±5.54*53.78±3.74 69.29±4.15* 3.84±0.37 2.75±0.26*t值 0.124 -3.181 0.241 -7.19 0.545 9.185 P值 0.902 0.002 0.811 ＜0.001 0.588 ＜0.001

2.6 兩組不良反應(yīng)情況比較 觀察組出現(xiàn)惡心1例，腹脹1例，嘔吐1例。對照組出現(xiàn)惡心2例，腹脹1例。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

大量的臨床和實驗研究顯示，COPD存在以血小板活化及凝血功能亢進為特征的血栓前狀態(tài)［6］。低氧刺激小動脈痙攣，吸引血小板聚集、血液黏稠性增加、微小血栓的形成、肺動脈壓力持續(xù)升高，導(dǎo)致右心負荷增高［7］。炎癥因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)造成的組織損傷，也會吸引血小板的聚集、黏附，激活凝血系統(tǒng)。腫瘤壞死因子（TNF-α）使血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞大量聚集，分泌大量白細胞介素-6，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達凝血因子，引起凝血級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)［8］。TNF-α高水平影響肺動脈平滑肌細胞的增殖，促進肺血管重塑，導(dǎo)致PH惡化［8］。

本研究結(jié)果顯示，在采用補陽還五湯治療后，相比較對照組，觀察組血液流變指標、凝血指標、tPA、PAI-1、肺功能、呼吸困難明顯改善。王福光發(fā)現(xiàn)補陽還五湯治療股骨干骨折固定術(shù)后患者，改善患者術(shù)后高凝狀態(tài)［9］。王承勝應(yīng)用補陽還五湯治療老年髖部骨折術(shù)后患者，延長凝血酶原時間、部分凝血酶原時間，降低血漿D-二聚體，抑制血小板的大量增生，改善血液高凝狀態(tài)［10］。纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）是組織型纖溶酶激活物（tPA）的抑制劑，可與tPA以1∶1比例結(jié)合，兩者維持內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)的平衡［10］。COPD合并PH患者血漿中常以tPA降低、PAI-1升高為特點，存在血管內(nèi)皮受損、血液高凝狀態(tài)。當血液變得粘滯，紅細胞在血液中的流動性減弱，結(jié)合氧氣的能力下降，更傾向結(jié)合二氧化碳。在觀察組中，治療后tPA明顯升高，PAI-1明顯降低，明顯改善高凝狀態(tài)［11］?，F(xiàn)代藥理學證實，黃芪的有效成分-黃芪多糖，通過Toll樣受體 4/核因子-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低炎癥遞質(zhì)白細胞介素-6、TNF-a、前列腺素E2等含量，發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用［11］。地龍的主要成分-蚓激酶，能夠降低血液黏稠度，減少血小板聚集，改善循環(huán)，在體內(nèi)體外均有很好的溶栓、抗凝的作用［12］。研究證實補陽還五湯能促進組織因子的表達，減少血管內(nèi)皮的損傷，改善缺氧癥狀，緩解患者的呼吸困難程度［13］?，F(xiàn)代病理學證實，黃芪抑制氧自由基、保護內(nèi)皮細胞，具有一定的利尿，改善血流動力學、肺功能的作用［14］。

綜上所述，補陽還五湯能夠改善氣虛血瘀型COPD合并PH患者的高凝狀態(tài)，改善血液流變狀態(tài)，調(diào)節(jié)tPA和PAI-1水平，緩解患者急性癥狀，提高生活質(zhì)量。