宋洋 彭友 吳岳光 王懿

甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary microcarcinoma of the thyroid，PTMC）是分化型甲狀腺癌的一種，病變的最大直徑為1.0 cm，臨床預(yù)后通常較好，但仍是甲狀腺乳頭狀癌整體復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素［1］。臨床上，若術(shù)前的影像學(xué)檢查和病理檢查確定中央?yún)^(qū)淋巴轉(zhuǎn)移（central lymph node metastasis，CLNM）陽(yáng)性，則在全甲狀腺切除手術(shù)中建議行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)（central neck dissection，CND）。對(duì)于臨床淋巴結(jié)陰性（clinically nodenegative，cN0）甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)行預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)（prophylactic central cervical lymph node dissection，pCND）的利弊目前仍存在爭(zhēng)議。該文旨在探討行甲狀腺腺葉切除治療的cN0 PTMC患者予以同側(cè)pCND的腫瘤學(xué)意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月至2016年1月在杭州市腫瘤醫(yī)院初次診斷為PTMC的患者388例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18~70歲；經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為PTMC；B超檢查顯示無(wú)臨床陽(yáng)性淋巴結(jié)（cN0期）證據(jù)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有頭頸部放療的病史；合并其他系統(tǒng)器官的腫瘤病變，或混雜其他類型癌變組織。根據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）的指南建議［2］，所有患者均接受甲狀腺腺葉切除術(shù)，最終納入研究216例，通過(guò)計(jì)算機(jī)隨機(jī)化程序生成隨機(jī)序列并且密封，之后將序列號(hào)分配給連續(xù)的患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各108例。觀察組予以pCND，即pCND（+）組；對(duì)照組則未行pCND，即pCND（-）組。手術(shù)治療及數(shù)據(jù)分析中均對(duì)患者的分組保密，患者自身對(duì)隨機(jī)化不知情。發(fā)生嚴(yán)重不良事件或術(shù)中需變更手術(shù)方式為全甲狀腺切除手術(shù)則視為破盲，相應(yīng)的病例作為脫落病例。pCND（-）組，預(yù)期手術(shù)96例，甲狀腺全切術(shù)12例，臨床隨訪＜24個(gè)月者2例；pCND（+）組，預(yù)期手術(shù)（甲狀腺腺切除術(shù)）95例，甲狀腺全切術(shù)13例，臨床隨訪＜24個(gè)月者1例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采取全身麻醉，患者取仰臥位，頸部伸展，在胸骨切跡上方兩個(gè)手指寬度處行長(zhǎng)約5 cm領(lǐng)式切口，皮瓣上提后在中線將帶狀肌肉分開，暴露病變側(cè)的甲狀腺，進(jìn)行包膜外切除術(shù)。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)涉及同側(cè)VI淋巴結(jié)的切除，包括氣管前和氣管旁區(qū)域，上界為甲狀腺下緣，下界為胸骨上切跡，外側(cè)為頸動(dòng)脈鞘膜的內(nèi)側(cè)，內(nèi)側(cè)為氣管前表面，前表背側(cè)則為椎前筋膜。

1.3 終點(diǎn)評(píng)價(jià) （1）主要研究終點(diǎn)：局部和區(qū)域復(fù)發(fā)；5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率。所有患者每3至6個(gè)月隨訪一次血清甲狀腺球蛋白（TG）水平、促甲狀腺激素（TSH）水平和超聲檢查。當(dāng)TG水平升高或全身掃描顯示異常攝取或超聲檢查存在可疑發(fā)現(xiàn)時(shí)，進(jìn)行超聲引導(dǎo)下的FNAC針吸細(xì)胞學(xué)檢查，確認(rèn)復(fù)發(fā)性腫瘤的位置和病理結(jié)果。局部復(fù)發(fā)，定義為甲狀腺底部或鄰近中央頸部的復(fù)發(fā)。區(qū)域性復(fù)發(fā)，定義為完成初步治療后出現(xiàn)同側(cè)或?qū)?cè)頸部水平的疾病復(fù)發(fā)。（2）次要研究終點(diǎn)：術(shù)后并發(fā)癥和組織病理學(xué)結(jié)果（腫瘤數(shù)量和大小、切除切緣狀態(tài)和淋巴轉(zhuǎn)移的存在與否等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（）表示，二分變量資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)，連續(xù)變量資料組間比較采用Student’st檢驗(yàn)，使用Kaplan-Meier方法分析生存率。對(duì)最初30例受試者通過(guò)O’Brian-Fleming消耗函數(shù)進(jìn)行期中分析，功效顯示要測(cè)試主要研究終點(diǎn)，至少需要的受試者人數(shù)為90例（兩組各45例）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床特征比較 觀察組最初手術(shù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，術(shù)后1年、3年、5年的TG水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床特征比較（n=108）

2.2 全甲狀腺切除及并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察組中13例患者的手術(shù)范圍自甲狀腺腺葉切除術(shù)+pCND改為全甲狀腺切除術(shù)，對(duì)照組有12例；觀察組是因?yàn)槟[瘤呈現(xiàn)多灶性，對(duì)照組還出現(xiàn)有甲狀腺外延伸至喉返神經(jīng)的情況。腫瘤侵犯周圍肌肉和神經(jīng)組織時(shí)均需進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，兩組分別有4例、5例，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.42）。6例患者分期進(jìn)行全甲狀腺切除術(shù)，兩組各有3例，觀察組與對(duì)照組分別有1、2例患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。兩組患者術(shù)后1周均不同程度出現(xiàn)手足抽搐、麻木等低血鈣癥表現(xiàn)，降鈣素水平分別為（3.8±0.5）pg/mL、（3.6±0.6）pg/mL，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），給予鈣劑及骨化三醇治療，病情均得到有效控制。

2.3 術(shù)后隨訪 對(duì)照組有2例、觀察組有1例患者的隨訪時(shí)間＜24個(gè)月，記為失訪。術(shù)后并發(fā)癥，對(duì)照組2例患者出現(xiàn)聲帶麻痹，術(shù)后2個(gè)月逐漸恢復(fù)正常，無(wú)患者出現(xiàn)暫時(shí)或長(zhǎng)期的低鈣血癥。兩組的隨訪時(shí)間分別為（70.5±3.3）個(gè)月、（73.6±2.4）個(gè)月，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.74）。216例患者中5例復(fù)發(fā)，對(duì)照組2例，觀察組3例。對(duì)照組中2例患者術(shù)后60個(gè)月時(shí)出現(xiàn)同側(cè)IV區(qū)淋巴結(jié)區(qū)域性復(fù)發(fā)；觀察組2例同側(cè)頸部出現(xiàn)區(qū)域性復(fù)發(fā)，1例為對(duì)側(cè)頸部，II-IV區(qū)。

2.4 生存分析 兩組的5年總復(fù)發(fā)率、局部無(wú)復(fù)發(fā)率和區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見圖1-3。

圖1 pCND（-）與pCND（+）組患者5年腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)生存率

圖2 pCND（-）與pCND（+）組患者5年局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率

圖3 pCND（-）與pCND（+）組患者5年區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)生存率統(tǒng)計(jì)

3 討論

既往文獻(xiàn)中分析了cN0甲狀腺乳頭狀癌患者中行全甲狀腺切除術(shù)及完全CND或有限CND的并發(fā)癥和腫瘤學(xué)結(jié)局［3］，結(jié)果顯示有限CND短期內(nèi)的低鈣血癥發(fā)生率較低，但組間患者的腫瘤學(xué)結(jié)局無(wú)顯著性差異。另有1項(xiàng)研究通過(guò)探究cN0 PTMC中雙側(cè)pCND的臨床益處，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)pCND并不顯著降低短期局部區(qū)域的復(fù)發(fā)率，同時(shí)還會(huì)增加長(zhǎng)期低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)［4］。

關(guān)于cN0 PTMC中pCND的腫瘤學(xué)益處目前仍存在爭(zhēng)議。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南允許采用臨床主動(dòng)隨訪管理方法，對(duì)于低危PTMC患者不建議進(jìn)行即時(shí)手術(shù)。SONG等［5］建議，臨床上對(duì)不涉及中央淋巴轉(zhuǎn)移但具有高風(fēng)險(xiǎn)因素的PTMC患者進(jìn)行pCND，需要進(jìn)行多中心的長(zhǎng)期隨訪研究進(jìn)一步了解相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素及PTMC中央淋巴結(jié)的手術(shù)處理。林楊葵等［6］的研究顯示，與CLNM相關(guān)的危險(xiǎn)因素與先前的薈萃分析相似，頸部復(fù)發(fā)率約為2.8%。盡管cN0 PTMC中CLNM的發(fā)生率很高，但筆者認(rèn)為相對(duì)于特定患者人群pCND的采納必須謹(jǐn)慎選擇，確認(rèn)其手術(shù)并發(fā)癥和頸部復(fù)發(fā)率均較低。該研究將患者隨機(jī)分為對(duì)照組、觀察組，截至最后1次隨訪，分別出現(xiàn)2例、3例區(qū)域性復(fù)發(fā)，兩組患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率基本一致。手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥分析中，對(duì)照組僅發(fā)生2例暫時(shí)性聲帶麻痹?；谘芯繑?shù)據(jù)，同側(cè)pCND的局部復(fù)發(fā)模式、并發(fā)癥發(fā)生率與未進(jìn)行pCND相較未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。而且，觀察組患者的完全甲狀腺切除幾率（13/108）與對(duì)照組（12/108）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

觀察組有13例患者更改了治療方案，將手術(shù)范圍擴(kuò)大至整個(gè)甲狀腺的切除，對(duì)照組有12例更改了治療方案，主要是由于術(shù)中冰凍切片病理結(jié)果顯示存在多灶性腫瘤、腫瘤延伸至甲狀腺以外至周邊肌肉與神經(jīng)或淋巴轉(zhuǎn)移，均為PTC預(yù)后不良的影響因素。針對(duì)此類患者，通常診療建議是全甲狀腺切除手術(shù)加預(yù)防性的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃聯(lián)合放射性碘治療，以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的充分控制。還有，是由于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包膜外擴(kuò)散或較高的淋巴結(jié)比例而進(jìn)行分期的完全甲狀腺切除術(shù)。

本研究觀察組患者的隱匿性轉(zhuǎn)移率為50.0%。在分化型甲狀腺癌中，目前已知中央?yún)^(qū)亞臨床淋巴結(jié)病與后期的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而與生存預(yù)后無(wú)關(guān)，但濾泡癌患者、45歲以上PTC及較大的結(jié)節(jié)病例除外［7］。值得注意的是，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的特征如多結(jié)節(jié)疾病和包膜結(jié)節(jié)擴(kuò)散被認(rèn)為與較高的復(fù)發(fā)率相關(guān)。至于淋巴結(jié)比率的臨床影響，先前的研究中顯示PTMC患者中較高的淋巴結(jié)比率與局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，認(rèn)為淋巴結(jié)比率可作為手術(shù)范圍的指導(dǎo)［8］?；诖?，本研究部分患者進(jìn)行了更為廣泛徹底的手術(shù)干預(yù)，即中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，以降低復(fù)發(fā)率和改善生存預(yù)后。

甲狀腺切除術(shù)后血清TG水平通常十分敏感，是殘留甲狀腺癌或腫瘤復(fù)發(fā)的特異性標(biāo)志物，不過(guò)pCND對(duì)術(shù)后血清TG水平的影響目前仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示，全甲狀腺切除術(shù)組和全甲狀腺切除術(shù)+預(yù)防性中央頸清掃術(shù)組患者的術(shù)后血清TG水平類似［9］。而另一項(xiàng)研究中則顯示，單純的全甲狀腺切除術(shù)后血清TG水平顯著更高［10］。還有一項(xiàng)研究指出，定期檢測(cè)血清TG水平對(duì)預(yù)測(cè)PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的價(jià)值有限［11］。本研究對(duì)照組患者術(shù)后血清TG水平始終比觀察組高約1倍，根據(jù)檢查結(jié)果的變化趨勢(shì)提示術(shù)后仍然有必要進(jìn)行血清TG水平的檢測(cè)，若其持續(xù)升高則需進(jìn)一步行影像學(xué)檢查。在術(shù)后隨訪中，TSH水平呈逐年下降趨勢(shì)，尤其是在術(shù)后1年，TSH水平遠(yuǎn)未達(dá)到0.1以下，一方面與優(yōu)甲樂(lè)量不足有關(guān)，另一方面主要是受研究對(duì)象的基礎(chǔ)疾病影響，緩慢調(diào)整TSH控制的目標(biāo)，以避免亞臨床甲亢相關(guān)的心血管及骨質(zhì)疏松等不良臨床事件的發(fā)生。

綜上所述，pCND在cN0 PTMC中的應(yīng)用對(duì)復(fù)發(fā)率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)顯著積極作用，清掃淋巴結(jié)的特征與原發(fā)腫瘤可能有助于確定手術(shù)范圍，術(shù)后的血清TG水平升高需要警惕腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。該研究為一項(xiàng)單中心、小樣本研究，在患者的選擇方面可能存在偏倚，此外術(shù)前穿刺可能由于病灶太小無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確診斷，亦可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，仍需進(jìn)行多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)合長(zhǎng)期臨床隨訪和多種標(biāo)記物檢測(cè)來(lái)驗(yàn)證。