陳潔 宣榮榮 岑錫侃 孫曉艷 任帥俊 周玉平

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特異性的原發(fā)性肝病，與圍產兒的相關不良妊娠結局有關，目前認為患有慢性肝臟基礎疾病、人工授精、雙胎等高危因素的孕婦其發(fā)病率明顯升高［1］，且在孕早期也可發(fā)生該疾病［2］。研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型ICP的發(fā)病率較低，但不良妊娠結局的發(fā)生率明顯升高［2］。目前為止，國內外并沒有將劃分早發(fā)型ICP和晚發(fā)型ICP的發(fā)病孕周明確統(tǒng)一。本文擬通過對本院近5年診治的166例ICP孕婦進行回顧性分析，進一步探討ICP發(fā)病的高危因素及其對發(fā)病孕周的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月至2021年11月寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的ICP孕婦166例。納入標準：（1）妊娠周數(shù)＞28周；（2）有完整妊娠結局；（3）診斷符合中華醫(yī)學會制定的妊娠期肝內膽汁淤積癥診斷標準［1］。收集受試者的臨床信息，包括年齡、孕前BMI、孕期增加體質量等。同時在本院病歷系統(tǒng)中統(tǒng)一導出產前血液生化指標及妊娠結局。其中最早發(fā)病孕周為妊娠8周，最晚發(fā)病孕周為妊娠40+6周；平均年齡（29.48±3.95）歲；有5名孕婦合并妊娠期高血壓疾??；32名孕婦合并妊娠期糖尿病；20名孕婦合并乙型肝炎。

1.2 分組標準 （1）根據(jù)入院時血清總膽汁酸水平，以膽汁酸40μmol/L為界，分為輕度ICP組（n=133）和重度ICP組（n=33），對ICP孕婦的臨床資料、產前血液生化指標、妊娠結局等進行分析。（2）按照ICP孕婦的分娩孕周，分為早產組（n=36）和足月產組（n=130），對ICP孕婦的臨床資料、產前血液生化指標進行分析。（3）根據(jù)ICP孕婦發(fā)病孕周，分別以孕24周、孕28周、孕32周、孕34周、孕37周進行分組，對ICP的高危因素，如雙胎妊娠、乙型肝炎病史等進行分析。本研究經寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準，批件號為KY20201124，所有患者簽署知情同意書。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（）表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布以 ［M（P25，P75）］表示，采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 輕度ICP組與重度ICP組比較 本研究中，共納入研究對象166例，其中輕度ICP組133例，重度ICP組33例，所有研究對象的臨床特征分布（見表1、表2），產前血液生化指標（見表3），孕期并發(fā)癥及妊娠結局、圍產兒結局分布（見表4、表5）。重度ICP組孕期增加體質量明顯低于輕度ICP組，而產前血液生化指標中的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽汁酸水平要明顯高于輕度ICP組（P＜0.01）。重度ICP組多數(shù)以剖宮產終止妊娠，其中81.80%為擇期剖宮產，15.20%為急診剖宮產，而輕度ICP組中有39.80%的孕婦以順產終止妊娠，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。且重度ICP組半數(shù)以上為早產兒，羊水糞染率超過20%，新生兒體質量較輕，近半數(shù)的新生兒后續(xù)需轉入NICU（新生兒監(jiān)護病房）治療（P＜0.001）。

表1 輕度ICP組與重度ICP組基線資料比較

表2 輕度ICP組與重度ICP組發(fā)病孕周及孕期合并癥［n（%）］

表3 輕度ICP組與重度ICP組產前血液生化指標

表4 輕度ICP組與重度ICP組孕期并發(fā)癥及妊娠結局

表5 輕度ICP組與重度ICP組圍產兒結局

2.2 早產組與足月產組比較 本研究中，早產組36例，足月產組130例，其臨床特征分布（見表6），產前血液生化指標見表7。5名雙胎妊娠的孕婦，其中有4名在37周前終止妊娠；相比于足月產組（23.80%），早產組孕期使用孕激素保胎的孕婦比例（44.40%）要明顯升高；在孕24周前發(fā)病的孕婦中，早產組占比更大（早產組為19.40%，足月產組為8.50%），且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。入院時，血清中膽汁酸水平≥40μmol/L的孕婦，在早產組中占半數(shù)，且膽汁酸水平≥100μmol/L的孕婦占11.10%，要明顯多于足月產組（P＜0.001）。而產前血液生化指標中的球蛋白、尿素、肌酐、尿酸水平，早產組要低于足月妊娠組（P＜0.05）。

表6 早產組與足月產組基線資料及發(fā)病孕周

表7 早產組與足月產組產前血液生化指標

2.3 不同發(fā)病孕周比較 本研究中，患有乙型肝炎疾病史的孕婦有20例，孕期使用孕激素保胎史的孕婦有47例，雙胎孕婦5例，人工授精孕婦8例。乙型肝炎疾病史對ICP的發(fā)病孕周具有顯著的影響（P＜0.05），且在孕早期（孕24周前）發(fā)病的ICP孕婦中，有近1/3的孕婦患有乙型肝炎（見圖1a）。孕期使用孕激素保胎這一高危因素，僅在以孕34周及孕37周作為診斷早發(fā)型ICP的截止孕周時具有統(tǒng)計學意義（統(tǒng)計值分別為0.014，＜0.001）（見圖1b）。而雙胎妊娠及人工授精兩個高危因素，在本次研究中對ICP的發(fā)病孕周沒有影響（P＞0.05）（見圖 1c、d）。

圖1 不同高危因素對ICP發(fā)病孕周的影響。（a）患有乙型肝炎疾病史；（b）孕期使用孕激素保胎史；（c）雙胎妊娠；（d）人工授精

3 討論

ICP對母體的影響主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、血清膽汁酸升高、遠期肝功能受損等，對圍產兒而言，不僅有胎兒窘迫、自發(fā)性或醫(yī)源性早產、胎糞污染，甚至可能造成死胎甚至死產等［3］，血清總膽汁酸水平與圍產兒不良結局的發(fā)生率呈正相關。當血清總膽汁酸水平達到或超過100μmol/L時，ICP孕婦的死胎率顯著升高［3］。目前認為，ICP的發(fā)生與多種因素相關，如遺傳、激素、環(huán)境、胎兒-母體界面的免疫耐受平衡失調等［4］。ICP多發(fā)生于妊娠晚期，妊娠早期及中期發(fā)生的ICP少見，但會造成一系列不良妊娠結局，不同的高危因素可能對ICP的發(fā)病孕周具有影響。

本研究通過對166名ICP孕婦進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，重度ICP的孕婦其早產的發(fā)生率、剖宮產率、羊水糞染率均顯著升高，新生兒出生體質量較輕，且近半數(shù)的新生兒后續(xù)需轉入NICU治療。雙胎妊娠、孕期使用過孕激素保胎、ICP發(fā)病時間較早（孕24周前）的孕婦更易早產，早產的孕婦其血清總膽汁酸水平要高于足月產的孕婦。高危因素中的乙型肝炎疾病史、孕期使用孕激素保胎史對ICP的發(fā)病孕周具有影響，且在以孕34周作為診斷早發(fā)型ICP的截止孕周時兩者均具有統(tǒng)計學意義。

目前對于劃分早發(fā)型ICP和晚發(fā)型ICP的發(fā)病孕周仍有爭議。UYAR等［5］發(fā)現(xiàn)，以孕32周作為診斷截止孕周，早發(fā)型ICP患者的胎兒出生體質量較低。但也有部分研究者認為，以孕28周為作為診斷截止孕周，早發(fā)型ICP的不良妊娠結局發(fā)生率明顯升高，但若以孕32周作為診斷截止孕周進行比較，兩組的不良妊娠結局的發(fā)生率和差異均無統(tǒng)計學意義，因此認為，早發(fā)型ICP的診斷截止孕周以孕28周較為合適［6］。LIN等［7］通過對407名ICP孕婦的回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，以孕34周作為診斷早發(fā)型ICP的截止孕周最合適，與晚發(fā)型ICP（發(fā)病孕周＞34周）相比，早發(fā)型ICP發(fā)病早、病程長，且早產、胎兒低出生體質量及胎兒窘迫的發(fā)生率較高。

BATSRY等人通過對56例雙胎妊娠及186例單胎妊娠的ICP孕婦研究發(fā)現(xiàn)，雙胎妊娠的ICP孕婦的診斷要早于單胎妊娠孕婦，且其血清總膽汁酸水平明顯升高［8］，認為是ICP發(fā)病的一個高危因素。且人工授精的雙胎妊娠孕婦在孕28周前發(fā)生ICP的風險較高，其臨床癥狀和圍產期結局較差［9］。本次的研究對象中，雙胎妊娠及人工授精的孕婦占比較少，僅發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠的ICP孕婦易早產，且這兩種高危因素對ICP的發(fā)病孕周無明顯影響。

妊娠期間孕婦體內的性激素水平顯著升高，研究表明，性激素可能下調了膽汁酸轉運體的活性，如BSEP（膽鹽輸出蛋白）、NTCP（Na+-?；悄懰峁厕D運體）、OATP（有機陰離子轉運體），從而抑制了膽汁酸由肝臟排出至腸道內并由血液轉運至肝臟內的過程［10］。當孕期使用孕激素進行保胎時，外源性增加了孕婦體內孕激素水平，目前研究發(fā)現(xiàn)，孕期使用孕激素保胎史是ICP發(fā)病的高危因素［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，孕期使用孕激素保胎的ICP孕婦其分娩孕周＜37周，且當以孕34周作為診斷早發(fā)型ICP的截止孕周時，該高危因素具有統(tǒng)計學意義。

乙型肝炎病毒（HBV）感染和相關疾病是一個公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計，全世界約有2.57億人為慢性乙肝攜帶者，且在我國2018年的乙肝表面抗體陽性率為6.89%［12］。研究發(fā)現(xiàn)，患有乙型肝炎的孕婦，其ICP的發(fā)病率明顯升高［13］。這可能與HBV包膜蛋白與肝臟中的NTCP轉運體特異性結合，介導HBV侵襲和感染［14］，抑制膽汁酸從肝臟中排出至腸道內有關。本次研究也證明了乙型肝炎疾病史是ICP的高危因素，且對ICP的發(fā)病孕周具有顯著的影響。

正常妊娠時胎兒的膽汁酸經由胎盤轉運至母體，并由母體重吸收或排出體外，而對于ICP患者，膽汁酸的轉運途徑逆轉為由母體轉運至胎兒，高濃度的膽汁酸影響著胎兒的安全［15］，需在妊娠期間進行定期監(jiān)測。且對于有乙型肝炎疾病史、孕期使用孕激素保胎史的孕婦，在孕34周前產檢時需定期篩查肝功能，以盡早地診斷ICP，改善ICP孕婦的圍產兒結局。