丁國宏 鄭銀萍 施雪霏 李曉勇

國際癌癥研究機構(gòu)（international agency for research on cancer，IARC）最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)2020年新發(fā)癌癥病例達1,929萬，死亡病例達996萬，其中肺癌死亡病例約180萬，占各類癌癥死亡病因首位［1］。我國是肺癌高發(fā)國家，我國2020年新發(fā)肺癌病例占全球37%，發(fā)病率與病死率均占所有癌癥首位［2-3］。非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占肺癌的85%左右，早期癥狀不明顯，多數(shù)患者至疾病中晚期才得到確診［4］。雖目前臨床治療水平不斷提高，但NSCLC整體預(yù)后仍較差。精準評價晚期NSCLC患者預(yù)后有助于指導(dǎo)臨床針對性干預(yù)，優(yōu)化患者預(yù)后。研究表明，機體營養(yǎng)與免疫狀況與癌癥患者遠期預(yù)后具有密切關(guān)系［5-6］。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）是依據(jù)血清白蛋白值與淋巴細胞計數(shù)獲得的營養(yǎng)-免疫指標，可綜合反映機體營養(yǎng)與免疫狀況［7］。有研究指出，腫瘤起源位置與早期肺癌預(yù)后有關(guān)，相較于上葉肺癌，下葉肺癌預(yù)后更差［8］。但目前國內(nèi)關(guān)于腫瘤位置、PNI情況與晚期NSCLC預(yù)后的關(guān)系研究尚較少，仍有待進一步論證。本研究擬觀察腫瘤位置、PNI情況與晚期NSCLC預(yù)后的關(guān)系，為晚期NSCLC預(yù)后評價及臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集湖州市中心醫(yī)院2016年2月至2019年3月入院120例晚期NSCLC患者的臨床資料。本研究經(jīng)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。（1）納入標準：①符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》［9］中NSCLC有關(guān)診斷標準，且經(jīng)病理檢查確診；②初診患者，既往未采取放化療、免疫、手術(shù)治療；③臨床分期ⅢB~Ⅳ期；④年齡≥18歲，本次采取常規(guī)放化療；⑤臨床資料與隨訪信息均完整；⑥存在客觀可測量病灶。（2）排除標準：①原發(fā)腫瘤處于主支氣管；②合并其他類型癌癥；③合并免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、肺部感染；④近期使用免疫抑制劑、激素治療或有輸血治療史；⑤肝、心、腎等重要臟器功能不全。

1.2 研究方法 carcinoembryonic antigen收集患者性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、年齡、吸煙史、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評分、臨床分期、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、腫瘤位置（中上葉、下葉）等一般資料情況。在患者入院后次日清晨采集其空腹外周靜脈血3 mL，離心10 min（3,000 r/min，10 cm），取上清液，-80 ℃冰箱內(nèi)凍存待檢，以全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特，AU2700）測定白蛋白水平，血細胞生化分析儀（美國貝克曼庫爾特，UniCel DxH800）測定淋巴細胞計數(shù)，計算PNI值，PNI=白蛋白+5×淋巴細胞計數(shù)。患者出院后均應(yīng)用電話、門診等形式隨訪3年，每6個月隨訪1次，記錄患者3年生存情況，并據(jù)此將患者分為生存組、死亡組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗；計量資料均經(jīng)Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗、Bartlett方差齊性檢驗證實符合正態(tài)分布、具備方差齊性，計量資料符合正態(tài)分布以（）表示，采用t檢驗；晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素及腫瘤位置、PNI對預(yù)后的影響分析應(yīng)用COX回歸模型；腫瘤位置、PNI對患者3年預(yù)后的預(yù)測價值分析應(yīng)用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線），獲得曲線下面積（area under curve，AUC）、95%CI、cut-off值、敏感度、特異度等，聯(lián)合預(yù)測時采取Logistic二元回歸擬合，獲得返回預(yù)測概率logit（p），將其作為獨立檢驗變量再進行ROC分析；不同腫瘤位置、PNI患者3年生存情況分析應(yīng)用Kaplan-Meier曲線分析，行Log-Rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 本研究共納入120例晚期NSCLC患者，其中生存組42例，死亡組78例。兩組性別、BMI、年齡、吸煙史、CEA水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組ECOG體力狀況評分、臨床分期、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤位置、PNI比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素分析 將晚期NSCLC患者預(yù)后作為因變量（賦值：死亡=1，生存=0），ECOG體力狀況評分、臨床分期、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤位置、PNI為自變量，采取COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，ECOG體力狀況評分、臨床分期、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤位置、PNI均為晚期NSCLC患者死亡的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素分析

2.3 矯正混雜因素后腫瘤位置、PNI對預(yù)后的影響 通過COX回歸分析矯正ECOG體力狀況評分、臨床分期、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移等混雜因素的影響后，顯示腫瘤位置、PNI仍與晚期NSCLC患者死亡風(fēng)險有顯著相關(guān)性（P＜0.05），見表 3。

表3 矯正混雜因素后腫瘤位置、PNI對預(yù)后的影響

2.4 腫瘤位置、PNI對患者3年預(yù)后的預(yù)測價值 以死亡組為陽性樣本，生存組為陰性樣本，通過繪制ROC曲線顯示，腫瘤位置、PNI均對晚期NSCLC患者預(yù)后具有一定預(yù)測價值，聯(lián)合預(yù)測時效能更高。見表4、圖1。

表4 腫瘤位置、PNI對患者3年預(yù)后的預(yù)測價值

圖1 腫瘤位置、PNI對患者3年預(yù)后的預(yù)測ROC曲線

2.5 不同腫瘤位置、PNI患者3年生存情況 根據(jù)患者腫瘤位置分為下葉、中上葉，并按照cut-off值分為低PNI（≤cut-off值）、高PNI（＞cut-off值）患者，采取Kaplan-Meier曲線分析顯示，下葉患者3年生存率低于中上葉患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.742，P=0.003），低PNI患者3年生存率低于高PNI患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.794，P＜0.001）。見圖 2、圖 3。

圖2 不同腫瘤位置患者生存曲線

圖3 不同PNI患者生存曲線

3 討論

晚期癌癥患者由于能量消耗大，且受到恐懼心理、放化療對胃腸道造成的刺激、味覺改變等多種因素影響，易產(chǎn)生營養(yǎng)不良［10］。研究報道，癌癥患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良的風(fēng)險高達40%~80%，且約30%的患者因營養(yǎng)不良及其相關(guān)并發(fā)癥死亡［11］。PNI是由血清白蛋白值、淋巴細胞計數(shù)計算得來，其中白蛋白為反映機體營養(yǎng)狀況常用指標，其水平降低可提示營養(yǎng)不良與免疫功能降低；淋巴細胞可介導(dǎo)機體免疫細胞參與至宿主免疫防御機制，可發(fā)揮抗腫瘤免疫、抗感染、抑制腫瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等作用，其水平降低與多種癌癥患者預(yù)后不良有關(guān)［12］。因此，PNI可綜合體現(xiàn)血清白蛋白值、淋巴細胞計數(shù)情況，作為一項反映機體營養(yǎng)-免疫狀況的靈敏指標，其水平越低可提示機體營養(yǎng)狀況越差，免疫功能越低。本研究顯示，死亡組PNI值低于生存組，且采取COX回歸分析顯示，PNI為晚期NSCLC患者死亡的影響因素。譚磊等［13］研究報道，術(shù)前PNI低水平可切除NSCLC患者術(shù)后的3年總生存期、無進展生存期均低于高水平患者，可為預(yù)后評估提供一定參考。許文娟等［14］研究指出，PNI水平與小細胞肺癌患者臨床分期、ECOG體力狀況評分等有關(guān)，且為患者預(yù)后不良的重要影響因素。國外研究報道，PNI與肺癌化療、小細胞肺癌放療、晚期NSCLC程序性死亡受體-1抑制劑治療患者預(yù)后有關(guān)，較低的PNI值可提示較差的生存結(jié)局［15］。本研究與上述研究結(jié)果相一致。營養(yǎng)不良與免疫功能降低不僅會影響機體防御能力，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，且會導(dǎo)致患者對放化療等抗癌治療的耐受性變差，治療依從性降低，進而影響治療進程與患者預(yù)后。本研究利用COX回歸分析矯正了ECOG體力狀況評分、臨床分期、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移等混雜因素的影響后，發(fā)現(xiàn)PNI仍與晚期NSCLC患者死亡風(fēng)險相關(guān)，進一步證實了PNI與晚期NSCLC患者預(yù)后的獨立相關(guān)性。本研究經(jīng)ROC曲線分析顯示，PNI取截斷值46.75時，其預(yù)測晚期NSCLC患者預(yù)后死亡的AUC為0.728，具有一定預(yù)測價值，與WANG等［16］研究結(jié)果相符。當PNI≤46.75時應(yīng)高度警惕預(yù)后不良可能性，采取有效措施改善患者營養(yǎng)、免疫功能情況。本研究以PNI預(yù)測患者預(yù)后的截斷值為界限，采取Kaplan-Meier曲線分析顯示，低PNI（≤cut-off值）患者3年生存率低于高PNI（＞cut-off值）患者，直觀地顯示了PNI與晚期NSCLC患者生存結(jié)局的密切關(guān)系，有望作為患者預(yù)后評價候選指標。

DAHELE等［17］研究指出，早期肺癌患者腫瘤不同位置與生存結(jié)局有關(guān)，下葉腫瘤患者總生存率更差。LEE等［18］研究顯示，Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者中非上葉腫瘤患者相較于上葉腫瘤患者具有更低的三年、五年生存率。LIU等［19］研究報道，與非右下葉腫瘤比較，下葉起源Ⅰ~Ⅲ期肺癌會增加患者根治性放化療后死亡風(fēng)險，預(yù)示著較短的總生存期。本研究顯示，死亡組腫瘤位置為下葉的比例高于生存組，且經(jīng)COX回歸分析進一步證實了下葉起源晚期NSCLC患者預(yù)后死亡風(fēng)險更高，與預(yù)后死亡風(fēng)險獨立相關(guān)，提示腫瘤位置也與晚期患者預(yù)后具有密切關(guān)系。分析其機制在于，下葉起源腫瘤更易朝隆突下區(qū)擴散，具有更強侵襲性，淋巴轉(zhuǎn)移較廣泛；且肺下部對放射線更為敏感，下葉腫瘤計劃靶體積也較大，更易出現(xiàn)放射性肺炎，影響患者預(yù)后［20］；同時，下葉起源的NSCLC表皮生長因子受體突變率更低，也會增加患者預(yù)后死亡風(fēng)險［21］。本研究繪制ROC曲線顯示，腫瘤位置為下葉對晚期NSCLC患者預(yù)后預(yù)測AUC為0.666，具有一定參考價值，但單獨應(yīng)用腫瘤位置預(yù)測預(yù)后的敏感度較低。此外，本研究結(jié)果顯示，腫瘤位置為下葉晚期NSCLC患者具有更低的3年生存率，提示臨床應(yīng)對下葉腫瘤患者加強干預(yù)。本研究中利用Logistic二元回歸擬合，獲得返回預(yù)測概率Logit（p），將其作為獨立檢驗變量再進行PNI、腫瘤位置聯(lián)合預(yù)測ROC分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合預(yù)測時曲線下面積為0.821，敏感度為70.51%，特異度為83.33%，提示聯(lián)合預(yù)測可為預(yù)后預(yù)測提供更多參考信息，提供更為準確的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，腫瘤位置、PNI為晚期NSCLC預(yù)后死亡的重要影響因素，聯(lián)合預(yù)測患者預(yù)后死亡價值較高，可為臨床診治及預(yù)后評價提供可靠依據(jù)。但本研究未詳細區(qū)分不同放化療方案對預(yù)后的影響，且為單中心回顧性研究，仍有待前瞻性大樣本研究進一步論證。