王華光，孫熙木，趙昕，呂少誠(chéng)，劉麗宏，賀強(qiáng)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 a.藥事部，b.肝膽胰脾外科，北京 100020；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院藥事部，北京 100026)

耶氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis jiroveci pneumonia,PJP)舊稱(chēng)卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎，是由耶氏肺孢子菌引起的間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎。耶氏肺孢子菌是一種機(jī)會(huì)致病性真菌，廣泛存在于人和其他哺乳動(dòng)物的肺組織內(nèi)。PJP多發(fā)生于免疫功能受損者如人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者，也可發(fā)生于免疫長(zhǎng)期受抑制者，如需要使用免疫抑制劑的造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植患者、癌癥(尤其是血液系統(tǒng)惡性腫瘤)患者等。耶氏肺孢子菌可通過(guò)空氣在人際間傳播，從而引起器官移植患者晚期感染甚至暴發(fā)，也可以再次激活先前的感染，從而對(duì)患者造成嚴(yán)重影響[1]。未進(jìn)行預(yù)防的肝移植患者PJP發(fā)生率為3%～11%[2]，病死率為7%～88%[3]，PJP是導(dǎo)致肝移植患者死亡的重要原因之一。

目前國(guó)外關(guān)于PJP在腎移植[4-5]、造血干細(xì)胞移植[6-7]中的預(yù)防和治療均有明確的指南，預(yù)防和治療均以復(fù)方磺胺甲唑(trimethoprim-sulfamethoxazole,TMP-SMX)為首選，氨苯砜、阿托伐醌、噴他脒、克林霉素、伯氨喹以及卡泊芬凈等藥物可用于替代治療。流行病學(xué)研究表明，臨床需要有效的預(yù)防和治療PJP的策略，以提高肝移植患者的生存質(zhì)量，減輕患者術(shù)后負(fù)擔(dān)[8]。目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有關(guān)于PJP預(yù)防和治療的相關(guān)指南，現(xiàn)就PJP的預(yù)防和治療相關(guān)用藥信息及國(guó)外的預(yù)防和治療指南共識(shí)予以綜述，以期為臨床肝移植患者PJP的用藥方案提供參考。

1 應(yīng)用藥物

TMP-SMX是預(yù)防和治療PJP的主要藥物，但近年來(lái)PJP對(duì)TMP-SMX耐藥性增加。隨著研究的深入，學(xué)者們開(kāi)發(fā)出了許多替代方案，包括林可霉素類(lèi)抗生素、抗瘧疾藥以及抗真菌藥等[9]。

1.1TMP-SMX TMP-SMX是PJP治療的一線藥物，是由磺胺甲唑(sulfamethoxazole,SMX)和甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)組成的復(fù)合制劑。SMX通過(guò)與二氫葉酸合成酶競(jìng)爭(zhēng)抑制葉酸合成，而TMP則是一種選擇性抑制二氫葉酸還原酶的抗生素，兩者合用可使細(xì)菌的葉酸代謝受到雙重阻斷。由于TMP的效力是SMX的20～100倍，為使藥物發(fā)揮最大藥效學(xué)作用，SMX的濃度應(yīng)是TMP的20倍[10]。國(guó)內(nèi)TMP-SMX制劑規(guī)格多為80 mg TMP和400 mg SMX，國(guó)外分為單強(qiáng)度片(80 mg TMP+400 mg SMX)和雙強(qiáng)度片(160 mg TMP+800 mg SMX)[1]。TMP-SMX使用期間需要注意監(jiān)測(cè)患者的腎功能、肝功能、血常規(guī)、血鉀等指標(biāo)。近年來(lái)，TMP-SMX的耐藥性呈增高趨勢(shì)，如何避免藥品濫用，并保證患者最大受益是每位臨床醫(yī)師應(yīng)該權(quán)衡的問(wèn)題。對(duì)于肝移植患者是否需要采用TMP-SMX預(yù)防以及具體療程和方案亟須得到指導(dǎo)。除耐藥問(wèn)題外，磺胺類(lèi)藥物的過(guò)敏問(wèn)題也不容忽視。除史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解、嗜酸粒細(xì)胞增多、藥物皮疹、血清疾病以及有其他嚴(yán)重遲發(fā)性超敏反應(yīng)史的患者外，磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏者首先考慮脫敏治療[11-12]。有研究比較了脫敏和再激發(fā)兩種治療磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏的方案，其中采用脫敏治療的患者在預(yù)防過(guò)程中發(fā)生治療中斷或不良反應(yīng)的情況較再激發(fā)少[13]。目前脫敏方案有多種，可根據(jù)患者自身情況及醫(yī)療水平選擇。一項(xiàng)關(guān)于非HIV感染患者脫敏治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，1 d脫敏方案和超過(guò)1 d(10 d)脫敏方案均顯示出良好的安全性和耐受性，其中1 d方案(包括6步法和14步法)成功率為98%，超過(guò)1 d方案的成功率為76%[11]。此外，其他文獻(xiàn)也推薦了3 d方案[14]。綜合考慮，1 d方案成功率更高、操作更簡(jiǎn)便、患者依從性更高。

1.2氨苯砜 隨著對(duì)TMP-SMX耐藥性的升高，人們迫切需要尋找其他有效替代藥物。氨苯砜的作用機(jī)制與TMP-SMX相似，通過(guò)與對(duì)氨基苯甲酸鹽競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶的活性位點(diǎn)抑制葉酸合成[15-16]。氨苯砜為二線預(yù)防方案，除了作為二線預(yù)防單藥使用外，還可聯(lián)合乙胺嘧啶、亞葉酸鈣進(jìn)行預(yù)防。且氨苯砜與TMP聯(lián)用也適用于輕到中度患者的治療。氨苯砜與TMP-SMX存在交叉過(guò)敏反應(yīng)，說(shuō)明書(shū)中禁止磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏者使用。有研究報(bào)道，在有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏史的HIV感染患者中使用氨苯砜并未見(jiàn)不良反應(yīng)，但仍建議磺胺類(lèi)藥物嚴(yán)重過(guò)敏者避免使用氨苯砜[17]。葡萄糖-6-磷酸氫酶缺乏癥患者也禁止使用氨苯砜[8]。在造血干細(xì)胞移植患者中，氨苯砜的預(yù)防效果尚不確定。早期的一項(xiàng)回顧性研究顯示，與TMP-SMX組相比，氨苯砜組患者的PJP發(fā)病率更高[18]。但有回顧性研究顯示，無(wú)論是在造血干細(xì)胞移植患者還是腎移植和肝移植患者中，兩者療效比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19-20]。

1.3阿托伐醌 阿托伐醌是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的抗瘧疾藥，目前主要用于免疫功能低下者PJP和(或)弓形蟲(chóng)病的治療，是輕度PJP患者的優(yōu)選替代方案，國(guó)內(nèi)暫未上市。阿托伐醌是泛醌的羥基-1,4-萘醌類(lèi)似物，也稱(chēng)為輔酶Q10，其通過(guò)抑制線粒體電子傳輸，抑制微生物核酸和ATP的合成[21]。阿托伐醌的使用劑型為混懸液，耐受性好，但價(jià)格昂貴，需與餐同服。移植物抗宿主病患者慎用[8]。葡萄糖-6-磷酸氫酶缺乏癥患者應(yīng)用安全，在葡萄糖-6-磷酸氫酶活性正常的腎移植受者中，阿托伐醌較氨苯砜的血紅蛋白降低率和停藥率更低[22]。

1.4噴他脒 噴他脒用于PJP預(yù)防和治療時(shí)的給藥途徑不同，預(yù)防時(shí)可以霧化使用，患者耐受性較好，但療效不如其他藥物，為預(yù)防PJP的三線藥物[8]；治療時(shí)推薦靜脈用藥，適用于重度患者。噴他脒是通過(guò)阻斷氧化磷酸化和抑制核酸結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)和磷脂合成，抑制微生物生長(zhǎng)[23]。噴他脒靜脈用藥毒性較大，包括腎毒性、肝毒性和胰島β細(xì)胞毒性等，由于對(duì)胰腺有損害，不應(yīng)在胰腺移植患者中應(yīng)用。盡管在早期試驗(yàn)中，吸入性噴他脒在造血干細(xì)胞移植患者中顯示出良好療效和耐受性[24]，但其療效和生存率仍較TMP-SMX、氨苯砜、阿托伐醌等藥物稍差[25-26]。

1.5克林霉素 克林霉素是林可霉素類(lèi)抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有較高抗菌活性，臨床應(yīng)用廣泛[27]。作為PJP預(yù)防方案時(shí)克林霉素可與乙胺嘧啶聯(lián)用，也可與伯氨喹聯(lián)用[1]。克林霉素通過(guò)與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，阻止細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，從而達(dá)到抑菌效果[28]?？肆置顾乜伸o脈滴注、肌內(nèi)注射以及口服，其中口服吸收效果較好，生物利用度高[27]。

1.6伯氨喹 伯氨喹是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的抗瘧疾藥，目前國(guó)內(nèi)已有片劑上市。伯氨喹的作用機(jī)制尚不明確，可能與干擾DNA合成有關(guān)。伯氨喹可與克林霉素聯(lián)用治療PJP。在日本的一項(xiàng)回顧性研究中，伯氨喹聯(lián)合克林霉素作為二線或補(bǔ)救方案治療PJP時(shí)顯示出良好療效[29]。葡萄糖-6-磷酸氫酶缺乏癥患者服用伯氨喹可發(fā)生急性溶血性貧血，因此禁用于葡萄糖-6-磷酸氫酶缺乏癥患者。用藥期間應(yīng)定期檢查患者的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白情況[30-31]。

1.7卡泊芬凈 卡泊芬凈作為一種棘白菌素，對(duì)念珠菌等真菌有抗菌活性。以往認(rèn)為肺孢子菌是一種原蟲(chóng)，但對(duì)耶氏肺孢子菌RNA和DNA的序列同源性、細(xì)胞壁的組成以及關(guān)鍵酶的結(jié)構(gòu)等進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)將其歸類(lèi)為真菌，命名應(yīng)由Pneumocystis carinii更改為Pneumocystis jiroveci[18]。由于耶氏肺孢子菌被重新認(rèn)定為真菌，個(gè)案報(bào)道或小規(guī)模研究中給予部分TMP-SMX不耐受或治療失敗的患者抗真菌藥卡泊芬凈和TMP-SMX聯(lián)合治療，療效良好[1,32-33]。

2 預(yù)防方案

2.1應(yīng)預(yù)防的人群 研究顯示，未采用PJP預(yù)防方案的肝移植患者PJP的發(fā)病率為3%～11%，應(yīng)用TMP-SMX預(yù)防的肝移植患者PJP的發(fā)病率顯著降低，為0%～3%[3]。盡管PJP高發(fā)于肝移植術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，但也并不是所有的肝移植患者術(shù)后均需要預(yù)防PJP[1]。PJP的發(fā)生與很多因素有關(guān)，包括患者年齡、CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低、巨細(xì)胞病毒感染、低丙球蛋白血癥、移植排斥反應(yīng)以及免疫抑制劑的應(yīng)用等，主要與患者的免疫抑制狀態(tài)有關(guān)。年齡、伴有其他肺部疾病、實(shí)體瘤、巨細(xì)胞病毒合并感染、高乳酸脫氫酶、低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、住院期間有創(chuàng)通氣和氣胸是非HIV感染相關(guān)PJP患者死亡的危險(xiǎn)因素[34-37]。根據(jù)PJP的再激活理論，PJP可能是由長(zhǎng)期處于免疫抑制階段的器官移植患者的潛在感染的再激活或其他機(jī)會(huì)性感染(如巨細(xì)胞病毒感染)引起。CD4+水平較低提示可能發(fā)生病毒感染或外源性免疫抑制等。在HIV感染患者、接受化療的實(shí)體瘤患者、血液腫瘤患者、自身免疫性疾病患者和造血干細(xì)胞移植患者中，較低的CD4+水平是PJP感染的危險(xiǎn)因素[1,6,38]。發(fā)生急性排斥反應(yīng)并接受強(qiáng)免疫抑制劑治療(如抗淋巴細(xì)胞抗體或激素沖擊治療)的患者PJP發(fā)病率更高[39]。西羅莫司與PJP發(fā)病率升高相關(guān)，但與西羅莫司同為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑類(lèi)藥物的依維莫司未發(fā)現(xiàn)會(huì)增加PJP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[40]。腎移植使用霉酚酸酯類(lèi)藥物的患者PJP發(fā)病率較高，但在肝移植患者中未觀察到類(lèi)似情況[41]。研究顯示，霉酚酸酯類(lèi)藥物可能具有抗耶氏肺孢子菌的作用[42]，但暫無(wú)明確數(shù)據(jù)。肝移植術(shù)后患者應(yīng)首先根據(jù)免疫狀態(tài)判斷患者是否需要進(jìn)行PJP預(yù)防，若患者未進(jìn)行免疫抑制治療且未發(fā)生移植排斥、無(wú)巨細(xì)胞病毒感染等，可以考慮不采用預(yù)防方案。目前大部分國(guó)外指南對(duì)于每日使用等價(jià)于20 mg(或更多)潑尼松且至少持續(xù)1個(gè)月的實(shí)體器官移植或造血干細(xì)胞移植患者建議實(shí)施預(yù)防策略[1,6,43]。

2.2預(yù)防起止時(shí)間 肝移植患者作為PJP的高危人群，指南建議在移植后應(yīng)接受至少6～12個(gè)月的預(yù)防[44]。預(yù)防可以在移植后的第1周內(nèi)或患者可以口服用藥時(shí)開(kāi)始[45]。盡管多數(shù)指南對(duì)預(yù)防時(shí)間有說(shuō)明，但仍需根據(jù)患者的免疫狀態(tài)制訂個(gè)體化方案。有研究建議血液或?qū)嶓w腫瘤患者應(yīng)將預(yù)防時(shí)間延長(zhǎng)到CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>200/μl后[6-7]。腎移植受者管理指南建議，發(fā)生急性排斥反應(yīng)并進(jìn)行相應(yīng)治療的患者應(yīng)再接受至少6周的PJP預(yù)防[5]。以上研究對(duì)于肝移植患者預(yù)防PJP有重要參考意義。發(fā)生PJP并治愈的患者應(yīng)該在治療后接受二次預(yù)防，具體停止時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者免疫系統(tǒng)恢復(fù)情況決定。

耶氏肺孢子菌可通過(guò)環(huán)境或人際傳播，采用聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)PJP患者周?chē)諝庵械腄NA發(fā)現(xiàn)，耶氏肺孢子菌可能通過(guò)氣溶膠傳播，從而導(dǎo)致器官移植患者PJP暴發(fā)[8]。若住院患者中出現(xiàn)PJP感染，應(yīng)將患者隔離，以避免耶氏肺孢子菌在個(gè)體間傳播，并對(duì)密切接觸者采取預(yù)防措施。

2.3預(yù)防藥物的選擇 TMP-SMX為PJP的一線預(yù)防方案，使用TMP-SMX預(yù)防的患者較未進(jìn)行預(yù)防的患者PJP發(fā)病率降低85%，PJP相關(guān)病死率也顯著降低，不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[45]。每日給予單強(qiáng)度片和雙強(qiáng)度片的患者PJP發(fā)病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[46]。此外，每日給藥和每周3次給藥方式在有效性和安全性方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[45]。

3 治療方案

3.1治療啟動(dòng)的時(shí)機(jī) 延遲對(duì)PJP的治療會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)械通氣以及病死率升高，所以啟動(dòng)治療的時(shí)機(jī)至關(guān)重要。一旦懷疑患者是PJP就應(yīng)啟動(dòng)治療，不能等到確診才開(kāi)始。早期3～5 d出現(xiàn)病情惡化較為常見(jiàn)，若使用全劑量治療方案，應(yīng)該在治療8 d后通過(guò)動(dòng)脈血氧分壓重新評(píng)估患者通氣功能，若通氣功能未好轉(zhuǎn)和(或)出現(xiàn)惡化，考慮治療失敗，可行支氣管肺泡灌洗明確是否存在合并感染[38]。只有排除合并感染以及其他臨床可解釋的惡化時(shí)，才考慮換用二線治療。一線治療和二線治療的療程通常都為21 d。

3.2治療藥物的選擇 治療方案與預(yù)防方案用藥大致相同，主要增加了伯氨喹、卡泊芬凈等藥物，給藥途徑從口服、霧化吸入轉(zhuǎn)為靜脈用藥。根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度(按照患者癥狀體征、動(dòng)脈血氧分壓及血氧飽和度、影像學(xué)檢查結(jié)果)推薦的治療方案不同。由于治療劑量較大，應(yīng)用過(guò)程中需要注意藥物的不良反應(yīng)，觀察患者的血常規(guī)、生化指標(biāo)等的變化。糖皮質(zhì)激素作為急性危重病例[動(dòng)脈血氧分壓<70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或肺泡-動(dòng)脈氧梯度>35 mmHg]的輔助治療，可以減少肺部感染和感染后的纖維化[43]，建議在抗菌治療開(kāi)始后72 h內(nèi)給藥[5]。目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素具體使用時(shí)長(zhǎng)尚存在爭(zhēng)議[47-48]，大部分指南建議使用 40～60 mg，每日2次，5～7 d后在至少7～14 d內(nèi)逐漸減量至停藥[1,49]。

4 小 結(jié)

肝移植患者因?yàn)樾g(shù)后需要長(zhǎng)期使用免疫抑制劑而增加了PJP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床護(hù)理人員不僅要在患者住院期間識(shí)別危險(xiǎn)因素，選擇適當(dāng)?shù)念A(yù)防策略，也應(yīng)在長(zhǎng)期護(hù)理中記錄每例患者動(dòng)態(tài)變化的危險(xiǎn)因素，如免疫抑制方案的增強(qiáng)或免疫能力的下降，考慮是否需要重新啟動(dòng)PJP預(yù)防。如果懷疑患者為PJP，應(yīng)立即開(kāi)展治療。TMP-SMX是預(yù)防和治療PJP的首選藥物。對(duì)于不能耐受的患者或治療失敗的患者需根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇替代方案。在使用藥物預(yù)防或治療PJP期間，應(yīng)注意觀察患者是否發(fā)生不良反應(yīng)。盡管目前對(duì)PJP的危險(xiǎn)因素有廣泛了解，但不同免疫抑制方案下的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估仍需要進(jìn)行更深入的臨床研究。