喬 清， 邢永紅， 周官恩， 曹 宸， 李志濤 綜述， 俞 寧 審校

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(primary angiitis of the central nervous system，PACNS)是一種罕見重度的累及腦實質(zhì)、脊髓、軟腦膜中小血管的免疫炎性疾病。該病由Harbitz在1922年首次報道，隨后20世紀50～70年代陸續(xù)有數(shù)10篇相關(guān)病例的報道，其中絕大多數(shù)都是尸檢后診斷[1]，在1988年由Calabrese和Mallek正式命名為PACNS。該病發(fā)病率很低、依據(jù)一項163例回顧性研究分析約為2.4/106[1～4]。該病表現(xiàn)為重度血管炎性反應，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能多個方面，有些病例進展迅速，致殘致死率高[2]。

早期診斷、早期治療可以改善患者癥狀、延緩疾病發(fā)展、提高生存率。

1 臨床表現(xiàn)

PACNS好發(fā)年齡為37～59歲(平均45歲)，也有報道60多歲好發(fā)[4]，偶見于兒童，本文主要討論成人PACNS。該病多見于男性[1]，個別報道女性患者較多(女∶男=89∶74)，國內(nèi)有學者認為幕下受累病例中男性居多[3]。大部分患者慢性起病，少數(shù)急性、亞急性起病，病程復發(fā)緩解或進行性加重。無典型臨床表現(xiàn)[1]，頭痛最為常見(可達50%～60%)，其次是認知功能下降(50%～70%)，約25%～30%患者可出現(xiàn)癇樣發(fā)作[5,6]，也可表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作[3]，局灶性體征因受累部位而不同[5,6]。炎性細胞常可浸潤腦膜，表現(xiàn)為慢性腦膜炎[7]。全身性癥狀少見，可區(qū)別于繼發(fā)性血管炎[1]。

2 分 型

依據(jù)影像學中病灶表現(xiàn)分型。腦PACNS可分為孤立性、多發(fā)性、幕上、幕下、幕上-幕下聯(lián)合、瘤樣等[8]，幕上病灶常在額葉，幕下多見于腦橋[3]，僅累及單側(cè)大腦半球者少見[6]。瘤樣-PACNS(mass lesion-PACNS，ML-PACNS)常以頭痛起病，表現(xiàn)為占位性病變，影像學表現(xiàn)常重于臨床，須注意與瘤樣脫髓鞘病變(tumefactive demyelinating lesions，TDLs)、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)、腦膠質(zhì)瘤、感染性占位性病變等鑒別，易因誤診而手術(shù)切除[5,9]。

依據(jù)臨床表現(xiàn)及血管造影分型。PACNS可分3型[10]：造影陽性型、造影陰性型、脊髓型；其中造影陽性型若依據(jù)受累血管大小可分為近端、遠端血管受累型兩個亞型。這些分型只是人為劃分，據(jù)統(tǒng)計，造影陽性型遠近端血管大多同時累及，遠端(91.2%)較近端(66.4%)更多見；此外，遠端型較近端型更多見雙側(cè)病變(82.3%∶54.9%)。

3 實驗室檢查

3.1 傳統(tǒng)指標 PACNS的實驗室檢查(血/腦脊液)主要反映炎癥及鑒別診斷。血炎癥指標如血沉、C反應蛋白可升高。血抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物等繼發(fā)性血管炎指標升高則作為排除條件[11]。腰穿通常需要完善用以鑒別[4]；腦脊液壓力一般正常，淋巴細胞計數(shù)、蛋白輕中度升高，寡克隆區(qū)帶偶可陽性，IgG鞘內(nèi)合成率高于正常[3]。有研究發(fā)現(xiàn)約80%～95%患者的腦脊液檢測存在至少一項異常，故以腦脊液完全正常作為排除診斷條件[1,12]，但也有學者提出，早期腦脊液正常尚不能完全除外PACNS[13]。二代基因測序可用于鑒別感染、腫瘤、遺傳性疾病等[5]。

3.2 新興標志物 一些有潛力的新興標志物為PACNS診治能力的提高帶來希望。細胞免疫中促炎因子之一白介素-17，被報道在PACNS的腦脊液中水平升高，且活躍期、緩解期均處于高水平，可作為診斷標志物，也為治療提供一種新的可能。研究發(fā)現(xiàn)PACNS患者腦脊液中β-淀粉樣A4蛋白減少，提示神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病變，有可能成為血管炎致腦損傷的標志物。血管損傷(炎性、非炎性、機械性等)可引起內(nèi)皮細胞脫落，導致循環(huán)內(nèi)皮細胞計數(shù)升高，研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組、腦卒中危險因素組相比，PACNS活躍期的循環(huán)內(nèi)皮細胞明顯升高，有效免疫治療后下降，可能為協(xié)助診斷、監(jiān)測治療提供幫助。內(nèi)皮祖細胞來源于骨髓、用于修復損傷內(nèi)皮，隨著內(nèi)皮損傷、修復其水平逐漸升高，提示血管再生、內(nèi)皮更新，是炎性、非炎性血管或內(nèi)皮修復標志物，有可能成為分析PACNS的依據(jù)。有研究指出，外周靜脈血的血管性血友病因子抗體可能是兒童PACNS疾病活動性的標志物，活躍期升高、隨治療有效恢復正常，亦可能對成人患者有意義，還需進一步研究[13]。

4 病理學檢查

4.1 病理特點及分型 組織活檢病理學檢查是目前PACNS公認的診斷金標準[14]，要求取材包括軟腦膜、皮質(zhì)、皮質(zhì)下組織[3]。典型的病理學改變?yōu)樵l(fā)的血管透壁性損害及破壞性血管炎性反應[10]。依據(jù)病理表現(xiàn)不同分4型[5]：肉芽腫性血管炎、淋巴細胞性血管炎、壞死性血管炎、β淀粉樣蛋白相關(guān)性腦血管炎(Aβ-related angitis，ABRA)。肉芽腫性血管炎是最常見的類型，病變以血管為中心，伴單核細胞(淋巴細胞、噬細胞、漿細胞等)浸潤及肉芽腫(可累及全層管壁)的形成。淋巴細胞性血管炎發(fā)病率其次，以血管周圍大量淋巴細胞浸潤為特征，較少累及腦實質(zhì)，晚期血管壁可扭曲、破壞[15]。壞死性血管炎病情重、預后差，常伴蛛網(wǎng)膜下腔出血，病理改變包括急性血管壁炎性反應、血管透壁性壞死、內(nèi)彈力層破壞，累及小肌性動脈。ABRA約占活檢陽性病例25%，病理為巨細胞、淋巴細胞浸潤，伴淀粉樣蛋白沉積、肉芽腫形成，可伴纖維素樣壞死、局灶出血、栓塞、再通，累及軟腦膜、皮質(zhì)小血管[16]。也有一種觀點認為PACNS病理學分3型，ABRA屬于肉芽腫性血管炎的亞型[13]。

4.2 組織活檢局限性 盡管活檢是金標準，但其創(chuàng)傷性較大且有出血、感染等并發(fā)癥風險，患者接受度低，臨床實施局限性大。由于病理取材、組織染色及鏡下判斷等不確定因素，活檢也會存在假陰性(25%)[1,14]，敏感度50%～83%[4,7,13]，有一定的誤診、漏診率[1]。也有研究應用高分辨核磁(High Resolution Magnetic Resonance Imaging，HR-MRI)靶向定位提高活檢準確性、病理陽性率[4]。當然，最終PACNS的確診仍需臨床、輔助檢查、病理3部分相結(jié)合[5]。

5 影像學檢查

5.1 實質(zhì)檢查 CT、MRI、PET等腦或脊髓實質(zhì)的檢查，可顯示多種類型病灶[13]，但特異性差。例如，CT可以顯示大多數(shù)PACNS的低密度病灶，也可顯示少見的出血情況(約占8%～55%[1])。MRI可顯示長T1、長T2病灶及出血性病灶(短T1、短T2)，強化形態(tài)不一，強化信號可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，可能與病灶活動性相關(guān)；彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imagin，DWI)高信號提示細胞毒性水腫，在PACNS急性期?？梢姡灿醒芯堪l(fā)現(xiàn)DWI呈混雜信號且隨病程變化；磁敏感加權(quán)成像主要用于顯示腦內(nèi)的微出血灶，常見于ML-PACNS，可輔助診斷[3]，但需注意與血管內(nèi)PCNSL相鑒別[5]。PET可通過葡萄糖代謝反映直徑>4 mm血管的炎性改變，曾用于巨細胞動脈炎的診斷、監(jiān)測，但易受周圍組織代謝干擾且分辨率有限，故目前臨床主要用于與腫瘤鑒別[5,13]。

磁共振波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)在PACNS患者中常見膽堿/肌酸、膽堿/N-乙酰天冬氨酸、脂質(zhì)峰、乳酸峰都升高，而谷氨酸、谷氨酰胺峰值明顯升高可見于ML-PACNS，對診斷具有一定意義[5]。但也有學者認為臨床實際中PACNS在MRS表現(xiàn)很難與腫瘤鑒別，有一定局限性。

動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)或灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging，PWI)可以顯示血管炎導致的低血流灌注區(qū)，從而與高級別膠質(zhì)瘤的高灌注表現(xiàn)相鑒別[5]；而非高灌注也可區(qū)別于惡性腫瘤[3]。

5.2 血管檢查 臨床常用的血管檢查如MRA、CTA、DSA等，雖然敏感性不高，但陽性結(jié)果可為PACNS的診斷提供依據(jù)，可有狹窄、閉塞、串珠樣[4]、多發(fā)微動脈瘤等。MRA目前臨床大多是1.5T或3.0T場強，空間分辨率較低，有報道在>7.0T的高場強下MRA分辨率可達0.12 mm[17]，但不符合絕大多數(shù)醫(yī)院的實際條件。DSA亦沒有更多的優(yōu)勢[18]，僅對直徑>0.5 mm的大中血管病變敏感性較高，缺乏對直徑<0.2 mm血管的判斷，典型為串珠樣改變[7]，僅占25%，而約40%患者可完全正常，敏感性40%～90%[13]，特異性僅30%[1]，目前不作為PACNS診斷的必要檢查[5]；但也有學者認為DSA敏感性優(yōu)于MRA、CTA[4]。近年研究證實，HR-MRI可以顯示腦動脈二級甚至三級血管[19]的血管腔內(nèi)壁形態(tài)、管壁厚度、管壁毗鄰結(jié)構(gòu)，無電離輻射影響，可以為PACNS診斷提供更多信息；病變血管節(jié)段較長，管壁均勻光滑、呈向心性增厚并伴強化[4,5,12,13]，炎癥活動期時強化更為明顯，有助于PACNS的診斷和鑒別診斷[20]；有學者認為受累血管壁模糊也是PACNS征象之一，可能是炎性細胞浸潤血管壁外侵周圍組織導致的[7]。近年高分辨率DSA逐漸應用于動靜脈畸形、動靜脈瘺、動脈瘤等疾病的診斷，較傳統(tǒng)DSA相比，前者可反映更小血管分支、更多血管細節(jié)，有望應用于PACNS的診斷[13]。

6 診 斷

6.1 傳統(tǒng)標準 PACNS的診斷頗具挑戰(zhàn)，從發(fā)病到診斷的平均時間為5 w多～170 d[1,4]。目前國內(nèi)外廣泛使用的診斷標準是1988年Calabrese和Mallek提出的，符合以下所有條件：臨床標準-病史或臨床檢查提示有神經(jīng)功能缺損，通過多方面評價后仍不能用其他病變解釋；影像學和組織學標準-由影像和/或病理證實的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎性過程；排除標準-無任何證據(jù)顯示有系統(tǒng)性血管炎，或有任何證據(jù)顯示血管炎為繼發(fā)性(兒童型PACNS要求發(fā)病年齡大于1個月、小于18歲)。

6.2 補充標準和病理學標準 為了排除可逆性腦血管收縮綜合征(reversible cerebral vasoconstriction syndromes，RCVS)，2009年 Birnbaum、Hellmann等提出了補充標準：活檢確診-確診的PACNS；缺乏活檢證據(jù)，血管造影、MRI、CSF表現(xiàn)符合PACNS表現(xiàn)-很可能的PACNS。病理診斷標準是1999年美國密歇根大學醫(yī)學中心提出的[3,4]：(1)腦實質(zhì)血管或腦膜血管管壁或管周至少有2層以上的淋巴細胞浸潤;(2)受累血管管壁的結(jié)構(gòu)變化(血管內(nèi)皮細胞有壞死或可疑壞死);(3)神經(jīng)元胞質(zhì)呈粉紅色及核濃縮，伴或不伴星形膠質(zhì)細胞核濃縮或膠質(zhì)增生;(4)嗜神經(jīng)細胞表現(xiàn);(5)腦實質(zhì)、血管周圍水腫;(6)排除其他病理診斷。此外，國內(nèi)外學者也提出多個其他版本的診斷標準，如增加臨床表現(xiàn)持續(xù)時間或隨訪時間的要求，重點還是除外其他類似疾患[21]。

6.3 “預警”征象 有學者通過對24個病例的分析，總結(jié)出需要考慮PACNS診斷的特征[11]：(1)一個主要/次要臨床表現(xiàn)+一個主要神經(jīng)放射學特征；(2)兩個臨床表現(xiàn)(至少1個主要臨床表現(xiàn))+一個次要神經(jīng)放射學特征。其中，“主要”臨床表現(xiàn)為頭痛、卒中、認知功能障礙、局灶性神經(jīng)功能缺損；“次要”臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、意識改變、精神障礙?！爸饕鄙窠?jīng)放射學特征為多發(fā)性實質(zhì)病變、實質(zhì)/腦膜造影增強、MRA異常、血管壁增強；“次要”神經(jīng)放射學特征為實質(zhì)/蛛網(wǎng)膜下腔出血、單一實質(zhì)病變。如果具備上述特點，需要進一步檢查以明確或除外PACNS。

7 鑒別診斷

PACNS缺乏典型臨床表現(xiàn)，影像學表現(xiàn)多變，實驗室檢查沒有特異性，活檢有假陽性可能，如上所述，診斷也以除外其他病變?yōu)橹?；因此，鑒別診斷顯得尤為重要。

7.1 RCVS RCVS類似于PACNS的快速進展型，起病急，單相病程。RCVS多見于中年女性，血管活性藥物的使用、高血壓、偏頭痛、子癇、產(chǎn)后是其危險因素。特征性表現(xiàn)為突發(fā)的、復發(fā)的、雷擊樣或劈裂樣頭痛，伴或不伴神經(jīng)功能缺損。頭部MRI表現(xiàn)為分水嶺梗死或占位性病變，常有微出血灶，DSA表現(xiàn)為腦動脈多發(fā)性節(jié)段性收縮、臘腸樣改變，類似PACNS。但RCVS行HR-MRI多無血管壁強化，腦脊液大致正常，且活檢無血管炎病理改變，有利于二者鑒別。治療上使用血管擴張劑有效，可試用尼莫地平治療性診斷[7]，預后較好，臨床上3 w左右好轉(zhuǎn)，HR-MRI上的異常表現(xiàn)1～3 m消失，DSA約3 m內(nèi)恢復[5]。

7.2 繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎 該病影像學與PACNS很難區(qū)分，主要鑒別點是前者往往有原發(fā)的系統(tǒng)性臨床表現(xiàn)，后波及中樞神經(jīng)系統(tǒng)?？梢娪诟腥拘约膊　⒔Y(jié)締組織病、卟啉病、高同型半胱氨酸血癥等，需多種實驗室檢查以鑒別[5]。

7.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的腦脊液細胞數(shù)一般正常、蛋白升高，血、腦脊液寡克隆區(qū)帶可陽性，核磁上可表現(xiàn)為單個或多發(fā)T1低信號、T2高信號病灶，活動期強化、多呈云霧狀，TDLs可有“開環(huán)征”、“梳齒征”及動態(tài)演變；磁敏感加權(quán)無微出血灶；MRS見N-乙酰天冬氨酸峰、N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值下降[3]；病理示明顯脫髓鞘亦區(qū)別于PACNS[5]。

7.4 PCNSL PCNSL病灶可呈團塊樣，類似ML-PACNS表現(xiàn)，但CT、MRI征象各有不同。PCNSL在CT上多為等或高密度影，中心強化，MRI為T1等/低信號、T2高信號，均勻強化，可有球形、“握雪球征”、“缺口征”、“尖角征”等表現(xiàn)；而PACNS在CT常表現(xiàn)為低密度影、強化陰性，亦沒有上述特征性MRI強化表現(xiàn)[5]。

7.5 血管內(nèi)淋巴瘤 是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，其特征是腫瘤淋巴細胞在以中小血管為主的血管腔內(nèi)生長，可導致遠端組織缺血。在西方國家約34%～52%病例可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而亞洲國家約25%(發(fā)熱、血液異常更常見)，且血管內(nèi)淋巴瘤好發(fā)于老年人，約70%發(fā)病年齡大于60歲?？赏ㄟ^組織活檢與PACNS區(qū)分[1]。

7.6 淀粉樣腦血管病 該病多表現(xiàn)為腦出血性病變，與PACNS的出血性病灶易混淆，但前者常見于老年人，影像學上強化少見、可見于腦膜，病理可見淀粉樣物質(zhì)、無炎性改變[5]。

7.7 早發(fā)顱內(nèi)動脈粥樣硬化 其腦血管造影陽性，且好發(fā)于青年，但前者常有腦卒中危險因素[5]，腦脊液檢測大多正常范圍，HR-MRI可見受累血管壁動脈粥樣硬化斑塊，表現(xiàn)為T2高信號的纖維帽和其下T2低信號的脂肪核[7]，病變血管節(jié)段較短，根據(jù)斑塊活動性可有輕度強化[13]，不同于PACNS。

7.8 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征 其影像學表現(xiàn)為大腦后部大片血管源性水腫，可與PACNS混淆；但前者多由惡性高血壓、子癇、妊娠期高血壓誘發(fā)，經(jīng)及時治療可較快恢復、影像學亦可好轉(zhuǎn)，以資鑒別[5]。

7.9 煙霧病 煙霧病發(fā)病年齡較低，兒童到青年均可，臨床、影像學可表現(xiàn)為腦梗死、腦出血，血管造影陽性，多發(fā)腦動脈狹窄、閉塞，易與PACNS混淆。煙霧病的病理示腦動脈平滑肌細胞增殖導致的血管病變，血管造影可見煙霧樣的代償性側(cè)支血管網(wǎng)，在HR-MRI早期表現(xiàn)為血管壁變薄、外徑增大，后期為管壁收縮性重塑、長節(jié)段向心性增厚；注意與PACNS鑒別[7]。

7.10 Susac綜合征 該綜合征累及腦、內(nèi)耳、視網(wǎng)膜的小動脈，導致缺血性腦卒中、聽力障礙、視力喪失，平均發(fā)病21 w上述三聯(lián)征方依次顯現(xiàn)?；颊呖捎蓄^痛、認知障礙甚至意識混亂；典型的頭部MRI表現(xiàn)為胼胝體水平的T2WI高信號白質(zhì)病變-“雪球征”。眼科、五官科檢查是與PACNS鑒別要點；治療類似PACNS[4]。

7.11 伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL) CADASIL是一類遺傳性腦動脈病，由于基因突變引起Notch3蛋白缺陷，導致血管壁病變，主要累及腦小血管?；颊叨嘤?0多歲出現(xiàn)偏頭痛，60多歲出現(xiàn)腦卒中。家族史、基因檢測是與PACNS的鑒別要點，皮膚活檢檢出異常的Notch3蛋白也可確診，通常不需要腦組織活檢[4]。

7.12 神經(jīng)結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病是一種全身性、炎癥性、非干酪樣肉芽腫性疾病，通常影響淋巴系統(tǒng)和肺部；部分病例可累及神經(jīng)系統(tǒng)(中樞性、周圍性)，罕見引起腦血管性疾病(動脈、靜脈)，其中缺血性腦卒中可能由于血管炎或肉芽腫性病變壓迫導致腦動脈狹窄、閉塞所致。血管周圍強化和磁敏感加權(quán)中暈狀偽影(累及腦室旁靜脈結(jié)構(gòu)，回避深部核團)可能是該病核磁的特征性表現(xiàn)。血管造影常陰性(多累及微血管)，腦脊液多顯示炎性特征。由于PACNS也多見肉芽腫性病變，因此結(jié)節(jié)病累及其他系統(tǒng)證據(jù)是二者的鑒別要點。神經(jīng)結(jié)節(jié)病目前的治療方案包括激素、英夫利昔單抗[4]。

8 治療

8.1 一線治療 目前治療方案首選糖皮質(zhì)激素[8,9]，部分病例需聯(lián)合免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺)[1]；有研究指出，聯(lián)合治療效果較單一激素治療更好，故推薦起始即聯(lián)用。激素用法：甲潑尼龍1 g/d靜點qd×3～5 d，或潑尼松1 mg/(kg·d)口服(至少4 w)，效果較好者潑尼松序貫治療逐漸減量，療程2～3 m；口服潑尼松并不劣于靜點甲潑尼龍[12]。若單一激素治療期間病情反復，需調(diào)整激素用量或聯(lián)用環(huán)磷酰胺15 mg/kg(≤1.2 g)每2 w 1次×3次+每3 w 1次×3～6次，依病情環(huán)磷酰胺療程可達1.5 y[4,5]。另有環(huán)磷酰胺用法：口服2 mg/kg/d×3～6 m，或靜脈用750 mg/m2/m×6 m[12]。

8.2 二、三線治療及其他 二線治療包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等，有研究認為適用于血管造影陰性、病理陽性的小血管受累PACNS病例，預后較好；也有學者把一線藥物作為誘導治療,二線藥物作為維持治療[12]。三線治療包括腫瘤壞死因子-α拮抗劑、利妥昔單抗[6]等生物制劑，尚缺乏足夠證據(jù)，暫不推薦單用、一線治療或激素治療的聯(lián)合方案。神經(jīng)修復治療包括神經(jīng)節(jié)苷脂、胞林膽堿、多種維生素等，也不容忽視[5]。

有學者探討了活檢在診斷PACNS中的價值[14]，其實活檢的應用與否并不僅僅是診斷問題，更多的是活檢風險與激素或免疫抑制治療不良反應的“較量”。文獻報道的不良反應比例在活檢(3%～13%)低于藥物治療(45%～54%)，但不良反應輕重程度不一，活檢后感染、腦膿腫、肢癱等，與免疫治療后的骨質(zhì)疏松、高血壓、體重增加等是否可比，尚需進一步探討；當然，免疫治療后也有嚴重的不良反應風險，如：細胞減少癥、骨質(zhì)疏松性骨折、肌萎縮等，也是需要關(guān)注的。此外，對于未經(jīng)活檢確診的病例，也有誤診而延誤原發(fā)病治療的風險[14]。

9 總 結(jié)

綜上，PACNS雖發(fā)病率低，但由于其缺乏典型臨床、影像學表現(xiàn)及實驗室檢查指標，診斷困難且易于誤診，如未能及時給予激素或免疫抑制治療，病情可反復、加重，造成嚴重神經(jīng)功能缺損，影響生活質(zhì)量，甚至危及生命，給患者及家屬帶來沉重負擔。本文希望能幫助臨床醫(yī)師了解、熟悉PACNS，及時診斷、治療，改善患者預后。也期待更多大樣本、前瞻性研究為我們提供更有力的診治依據(jù)。