林心心 鄒恩苗 李 嬋 林海燕

溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院康復醫(yī)學科，浙江溫州 325000

神經(jīng)源性膀胱（neurogenic bladder，NB）是脊髓損傷嚴重的并發(fā)癥之一，其中逼尿肌反射亢進（detrusor hyperreflexia，DH）是NB 常見的一種類型，尿動力學表現(xiàn)為膀胱壓力升高、膀胱低順應(yīng)性、膀胱過度活動及有效膀胱容量降低。頻繁的膀胱低順應(yīng)性和膀胱過度活動使膀胱內(nèi)壓力瞬間升高，引起尿失禁和上尿路積水，損傷上尿路功能，最終導致腎衰竭，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及患者的生命[1,2]。目前對脊髓損傷后DH 的治療多采用藥物、針灸、手法訓練、電刺激等非手術(shù)療法，但上述治療方法均存在較多不良反應(yīng)及局限性，因此積極尋求最佳、最有效的治療方法是目前臨床研究的重點。本研究旨在觀察重復經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）與托特羅定治療脊髓損傷后DH 的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至12 月在溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院脊柱外科和康復醫(yī)學科住院治療的符合要求的40 例脊髓損傷后DH 患者，其中男31 例，女9例。納入標準：①診斷依據(jù)脊髓損傷神經(jīng)學分類國際標準［（2020）年修訂］[3]；②患者病情穩(wěn)定，意識清楚，康復治療配合度高，未合并嚴重并發(fā)癥；③患者均患新發(fā)的骶髓以上脊髓損傷，納入研究前所有患者均未服用過改善尿路癥狀的藥物或其他治療；④尿流動力學結(jié)果提示膀胱壓力升高、膀胱低順應(yīng)性、膀胱過度活動及有效膀胱容量降低；⑤留置尿管己拔除；⑥愿意接受本研究的相關(guān)治療方案，并自愿簽署知情同意書。排除標準：①不符合以上納入標準的患者；②抗膽堿能藥物禁忌者；③泌尿系統(tǒng)解剖學異常，檢查時有泌尿系感染者；④有心臟起搏器或脊髓損傷術(shù)后患者鋼板離S3骶神經(jīng)孔＜10cm；符合上述排除標準中的任意一條均不能納入本研究。中止試驗標準：①受試者依從性較差，不能遵醫(yī)囑進行治療，或因其他干預(yù)原因無法判斷療效者；②治療過程中病情惡化，或出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，經(jīng)判斷不能繼續(xù)接收治療者；③因個人原因要求退出試驗者。

所有患者均采用隨機數(shù)字表法分為A、B 兩組，每組各20 例，兩組患者的一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究入選患者均經(jīng)溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：LCKY2019-287）。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

1.2 治療方法

所有患者均在執(zhí)行飲水計劃的前提下行間歇性清潔導尿。飲水計劃：患者每日液體攝入量控制2000ml 左右，每天7 點、11 點、17 點攝入水約400ml（包括飲食水分），其余時間可分次各攝入水約100ml，夜間9 點后至次日晨起6 點前不建議飲水。若有輸液患者酌情減少攝水量。囑患者嚴格控制攝水量，讓膀胱模擬正常模式規(guī)律充盈。間歇性清潔導尿：在保證飲水計劃順利執(zhí)行的前提下，使用14 或16號橡膠導尿管進行無菌導尿。每次導尿前囑患者盡量先排尿，減少殘余尿量。觀察患者的排尿日記，包括其每日記錄的殘余尿量及排尿規(guī)律，結(jié)合實際情況制定個體化的間導計劃。若殘余尿量超過500ml，建議間導5～6 次/d；若連續(xù)3d 同一時間段的殘余尿量在100ml 以內(nèi)，可適當減少1 次導尿次數(shù)。

A 組患者行rTMS 治療，具體如下：采用依瑞德YRD CCY-1 型號經(jīng)顱磁刺激儀。治療時患者取俯臥位，操作者將8 字線圈中心對準骶S3神經(jīng)孔（約在骶骨上緣和尾骨連線的中點向左右各旁開一橫指）。當患者肛門有明顯收縮感和（或）一側(cè)的足拇趾出現(xiàn)跖曲，位置確定后開始行程控刺激治療。磁刺激參數(shù)：強度為60%～70%運動閾值，頻率20Hz，刺激時間2s，刺激個數(shù)40，間歇時間28s，重復次數(shù)40次，總時間20min，每天1 次，每周5 次，休息2d，連續(xù)治療8 周。B 組予托特羅定治療（成都迪康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字20000609）每次2mg，早晚各1 次，共8 周。治療8 周后，A、B 兩組患者均停止rTMS 和托特羅定治療，隨訪1 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 排尿日記 記錄每日自解小便次數(shù)、間導次數(shù)和漏尿次數(shù)，記錄單次尿量，最大排尿量，殘余尿量。治療前、停止治療1 個月后連續(xù)3d 記錄排尿日記，并取各項平均值。

1.3.2 尿動力學檢查 治療前、治療8 周后、停止治療1 個月后對兩組患者分別進行尿動力學檢查，包括膀胱容量、膀胱順應(yīng)性、膀胱開口壓力、最大膀胱壓力、最大逼尿肌壓力。

1.3.3 生存質(zhì)量評分和國際下尿路癥狀評分[4]治療前、治療8 周后、停止治療1 個月后對兩組患者分別進行生存質(zhì)量評分和國際下尿路癥狀評分。

1.3.4 血壓監(jiān)測 每周監(jiān)測1 次血尿常規(guī)，每2 周監(jiān)測1 次肝腎功能及心電圖。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組內(nèi)比較采用配對資料t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療各時期排尿日記比較

兩組患者治療前日均單次排尿量、日單次最大排尿量、日均排尿次數(shù)、日均殘余尿量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療8 周后日均單次排尿量、日單次最大排尿量、日均排尿次數(shù)、日均殘余尿量分別較治療前均有所改善（P＜0.05）；但經(jīng)A 組患者停止治療1 個月后的日均單次排尿量、日單次最大排尿量、日均排尿次數(shù)、日均殘余尿量較治療前均有所改善（P＜0.05），而經(jīng)B 組患者停止治療1 個月后的日均單次排尿量、日單次最大排尿量、日均排尿次數(shù)、日均殘余尿量與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療各時期排尿日記比較（）

表2 兩組患者治療各時期排尿日記比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.2 兩組患者治療各時期尿動力學指標比較

兩組患者治療前的膀胱容量、膀胱順應(yīng)性、膀胱開口壓力、最大膀胱壓力、最大逼尿肌壓力比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；A 組患者治療8周后及停止治療1 個月后的膀胱容量、膀胱順應(yīng)性、膀胱開口壓力、最大膀胱壓力、最大逼尿肌壓力均較治療前明顯改善（P＜0.05）；B 組（托特羅定）患者治療8 周后膀胱容量、膀胱開口壓力、最大膀胱壓力、最大逼尿肌壓力較治療前有所好轉(zhuǎn)（P＜0.05），但停止治療1 個月后，僅膀胱開口壓力和最大逼尿肌壓力較治療前有所改善（P＜0.05），其他各項指標治療后較治療前比較未見明顯變化（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療各時期尿動力學指標比較（）

表3 兩組患者治療各時期尿動力學指標比較（）

注：Δ1cmH2O=0.098kPa；與治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組患者治療各時期生存質(zhì)量和國際下尿路癥狀評分

兩組患者治療前的生存質(zhì)量和國際下尿路癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療8周后及停止治療1 個月后兩組患者的生存質(zhì)量和國際下尿路癥狀評分均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療各時期生存質(zhì)量和國際下尿路癥狀評分（，分）

表4 兩組患者治療各時期生存質(zhì)量和國際下尿路癥狀評分（，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05

3 討論

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種無創(chuàng)生物刺激技術(shù)，其原理是基于電磁感應(yīng)與電磁的轉(zhuǎn)換，通過時變磁場產(chǎn)生感應(yīng)電場，而引發(fā)生物電流在組織中的傳導，改變神經(jīng)細胞的動作電位從而影響神經(jīng)電活動[5]。重復經(jīng)顱磁刺激技術(shù)rTMS 作為TMS 其中一種非侵入性形式，采用的是連續(xù)且重復的磁場刺激方式，具有不衰減、長時程抑制或興奮的效果，且刺激停止后其療效還能保持較長時間[4-6]，因為其具有無痛、非侵入、易于操作、不衰減及可進行深部刺激等優(yōu)點，rTMS 已被用于處理多種臨床疾病，如腦卒中后言語吞咽障礙的恢復、帕金森病運動功能的康復等[7,8]。陳建敏等[9]研究發(fā)現(xiàn)rTMS 可改善卒中后中樞性疼痛患者的疼痛程度及感覺閾值，并提高患側(cè)上肢的運動功能。沈龍彬等[10]研究表明，高頻rTMS 對重癥顱腦損傷后意識障礙患者有顯著的促醒效果。關(guān)于TMS 對脊髓損傷患者排尿功能是否有改善效果，國外有學者也進行了相關(guān)研究。Fujishiro等[11]通過觀察磁刺激骶神經(jīng)根對脊髓損傷后逼尿肌反射亢進患者的影響，結(jié)果顯示，磁刺激后患者的膀胱逼尿肌壓力較治療前下降，逼尿肌收縮強度明顯減少。Yamanishi等[12]比較電刺激和磁刺激兩種刺激抑制逼尿肌過度活躍的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者膀胱最大充盈容量均有所增加，電刺激組增加的程度小于磁刺激組，以此推測在抑制逼尿肌過度活躍方面，電刺激可能弱于磁刺激。Manganotti等[13]研究顯示，骶神經(jīng)根磁刺激僅能短期改善原發(fā)性壓力性尿失禁患者生活質(zhì)量的部分指標，并不能減少漏尿次數(shù)。目前國內(nèi)關(guān)于rTMS對脊髓損傷患者排尿功能影響的研究報道較少，因此本研究重點探討rTMS 對脊髓損傷后DH 患者的排尿功能改善情況。

抗膽堿能藥物托特羅定是膀胱高選擇性M 受體阻滯劑，對M 受體有高親和性和專一性，可同時阻斷M2和M3受體亞型，阻斷乙酰膽堿與M 受體結(jié)合，在治療膀胱不穩(wěn)定的同時能降低逼尿肌的收縮。目前托特羅定已成為治療DH 的首選藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，由于托特羅定脂溶性較低，不易通過血-腦脊液屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)小，也成為治療小兒非神經(jīng)源性逼尿肌過度活動的一線藥物[14]。但抗膽堿藥物存在口干、便秘、視力模糊等不良反應(yīng)，青光眼患者禁用，重癥肌無力、胃及十二指腸潰瘍、腸梗阻、潰瘍性結(jié)腸炎、肝腎功能不全者、妊娠及哺乳期婦女慎用，且該藥存在停藥后復發(fā)的風險，在一定程度上限制了它的臨床應(yīng)用[15]。

本研究比較rTMS 和托特羅定治療DH 的臨床療效，結(jié)果顯示治療8 周后，兩組患者的排尿日記、尿動力學指標、生存質(zhì)量和國際下尿路癥狀評分均有不同程度的改善，證明兩種治療方案均有療效，但經(jīng)rTMS 治療的患者其改善情況明顯優(yōu)于經(jīng)托特羅定治療的患者，且停止治療1 個月后經(jīng)rTMS 治療的患者其排尿日記、尿動力學指標、生存質(zhì)量和國際下尿路癥狀評分未出現(xiàn)反彈現(xiàn)象，而經(jīng)托特羅定治療的患者在排尿日記、膀胱容量、膀胱順應(yīng)性、最大膀胱壓力方面出現(xiàn)停藥后復發(fā)情況，說明rTMS更能明顯改善DH 患者的膀胱功能，且停止治療后的臨床療效更持久，與Guan等[6]的研究一致，說明rTMS有助于急性腦卒中患者運動功能的恢復，且上肢功能改善情況可持續(xù)1 年左右。有關(guān)rTMS 改善排尿功能的潛在機制，可能是磁刺激可以刺激分布在盆底肌群和尿道括約肌的骶神經(jīng)分支，通過抑制逼尿肌過度反射來協(xié)調(diào)括約肌和逼尿肌的功能，進而起到修復排尿反射通路的作用。本研究將rTMS 的重復磁刺激對準的是骶S3神經(jīng)孔，有研究表明，通過刺激S3傳入神經(jīng)可以抑制逼尿肌過度活動，刺激脊髓的抑制通路[11]。Brindley等[16]研究了骶神經(jīng)根對膀胱逼尿肌的作用，顯示刺激骶神經(jīng)前根無論是在支配頻率還是支配強度上均存在 S3＞S4＞S2的關(guān)系。且Lavelle等[17]研究發(fā)現(xiàn)予S3神經(jīng)根一定的刺激，能夠使興奮和抑制排尿關(guān)聯(lián)物質(zhì)大量釋放，有助于恢復正常的排尿功能。

綜上所述，rTMS 治療脊髓損傷后逼尿肌反射亢進患者均未出現(xiàn)疼痛、過敏、發(fā)熱、情緒變化、消化道反應(yīng)等不適癥狀，rTMS 作為一種無痛、無創(chuàng)、不衰減、可重復和深部刺激、無明顯不良反應(yīng)、安全有效的治療方式，值得臨床推廣應(yīng)用。