喻 瑩，石林林，李佳怡，馬麗霞，高社干,2

食管癌(esophageal cancer，EC)是一種復發(fā)率高、生存率低的侵襲性惡性消化道腫瘤，我國是全球食管癌發(fā)病及死亡的高發(fā)區(qū)之一。食管癌有兩種不同的組織學類型—鱗狀細胞癌和腺癌，發(fā)生在我國的食管癌主要亞型是鱗狀細胞癌[1]。早期食管癌患者癥狀常不明顯，多數(shù)在出現(xiàn)了進行性吞咽困難的癥狀時才確診，此時一般已進入了中晚期，營養(yǎng)不良的狀況愈發(fā)明顯。盡管近年來在食管癌的診斷和治療方面取得了一些新的進展，但預后情況仍不盡人意[2]。尤其在機體營養(yǎng)和免疫狀況較差時，很多治療方式達不到好的治療效果。隨著惡性腫瘤進入免疫治療時代，在食管癌領域也取得了較大突破，國內外多項研究奠定了免疫治療在晚期食管癌二線治療中的地位，促使我們進一步探索這種治療方式在食管癌一線治療中及圍手術期的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，全身營養(yǎng)、免疫及炎癥反應與包括ESCC在內的各種惡性腫瘤的預后相關，一些新型的生物預測指標—預后營養(yǎng)指數(shù)、血小板/淋巴細胞、中性粒細胞/淋巴細胞、淋巴細胞/單核細胞、系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)等被認為是可用于提示患者預后的因素[4]。本文綜述了機體營養(yǎng)狀況、免疫狀況對食管癌患者生存及預后的影響。

1 營養(yǎng)與食管癌患者生存

1.1 PNI及其對食管癌患者生存的影響預后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)采用了白蛋白和絕對淋巴細胞計數(shù)的信息，同時反映了患者的營養(yǎng)和炎癥狀態(tài)。計算公式為：PNI= 0.005×淋巴細胞計數(shù)(mm3)+10×血清白蛋白(g·dL-1)。白蛋白與機體營養(yǎng)狀態(tài)密切相關，淋巴細胞則與免疫功能相關，因此整合后的PNI值能較好地反映食管癌患者的營養(yǎng)及免疫水平。PNI值低的患者，其抗腫瘤能力下降，腫瘤侵襲能力增強，從而加速腫瘤浸潤、淋巴結轉移，加劇了病情惡化和腫瘤的進展[5]。由于患者的個體、地域情況不同，PNI的截斷值存在較大的差異，其常規(guī)的取值范圍在45～50。楊洋等[4]對452例食管癌患者的臨床信息進行分析，將PNI截斷值定為50，結果顯示PNI≥50組食管癌患者的總體生存率明顯優(yōu)于PNI<50組，證明PNI是食管癌患者預后的重要影響因素。近年來在腫瘤治療領域中，PNI的應用越來越受到重視，主要作為預測術后并發(fā)癥及生存時間的重要術前指標。術前PNI評估有利于確定手術的最佳時機，或選擇其他合適的個體治療方法來調整患者的身體狀況，還可以通過PNI來制定早期的干預措施，進而改善患者的預后[6]。

1.2 PLR及其對食管癌患者生存的影響近年來，越來越多研究發(fā)現(xiàn)血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)在惡性腫瘤中具有重要的預后價值，特別是與壺腹癌和腎細胞癌患者的預后明顯相關。多項研究表明，PLR在食管癌術后患者的預后中也起著重要作用[7]。楊洋等[4]對452例食管癌患者的臨床信息進行分析后，將PLR的截斷值定為138.3，結果顯示PLR<138.3組食管癌患者的總體生存率明顯高于PLR≥138.3組。PLR值發(fā)生變化，說明機體內血小板和淋巴細胞相對數(shù)量的變化，PLR數(shù)值高，提示血小板升高或淋巴細胞減少。其中血小板除參與凝血機制外，還參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉移，幫助腫瘤細胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，并且腫瘤細胞也能通過分泌二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)和血栓烷A2(thromboxanes A2，TXA2)促進血小板活化[8]。腫瘤相關淋巴細胞具有免疫監(jiān)測功能，淋巴細胞減少會導致癌癥患者預后不良。PLR可以用來反映術前不能明確的腫瘤臨床行為，如分化、轉移和復發(fā)等，這就提示PLR的血液檢測在惡性腫瘤患者預后評估中有著重要價值。

1.3 NLR及其對食管癌患者生存的影響研究表明，中性粒細胞/淋巴細胞(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)被認為是重要的炎癥指標，并且在乳腺癌、非小細胞肺癌、皮膚黑色素瘤等癌癥中顯示出極大的預后意義[9-10]。楊洋等[4]對452例食管癌患者的臨床信息進行分析后，將NLR截斷值定義為2.2，結果顯示NLR<2.2組食管癌患者的總體生存率明顯好于NLR≥2.2組。腫瘤相關中性粒細胞(tumor-associated neutrophils，TANs)是腫瘤生存環(huán)境的重要組成部分。TANs分為N1和N2兩種表型，一般情況下，N2型TANs占絕大部分。N1型通過分泌干擾素和激活NK細胞抑制腫瘤細胞的活動，N2型則可通過產生分泌ROS和過氧化物酶等分子，抑制機體的免疫反應，從而促進腫瘤細胞的增殖[11]，即表示TANs具有抗腫瘤和促進腫瘤進展的雙重作用，因此TANs的存在與預后不良有關[11-12]。NLR值變化提示中性粒細胞和淋巴細胞相對數(shù)量發(fā)生變化，中性粒細胞增加可能會促進腫瘤的生長和轉移，淋巴細胞的減少可能會導致抗腫瘤免疫應答的缺失，導致腫瘤向不受機體控制的方向發(fā)展。

1.4 LMR及其對食管癌患者生存的影響淋巴細胞/單核細胞比(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)與各種惡性腫瘤患者的總體生存率呈明顯的相關性。以往研究結果顯示，臨床診斷TNM分期更晚的食管癌患者，其LMR值更低，術后腫瘤復發(fā)率更高，總體生存期更短[13]。但也有部分學者發(fā)現(xiàn)LMR值與食管癌的預后無明顯相關性，即LMR對食管癌患者的預后作用仍存在爭議。楊洋等[4]將食管癌患者的LMR的截斷值定為4.2，LMR值≥4.2組生存率明顯優(yōu)于<4.2組。CD4+T和CD8+T細胞具有良好的腫瘤歸巢能力和低靶向毒性作用，在腫瘤部位的浸潤可誘導癌細胞凋亡。淋巴細胞減少可能會導致機體免疫功能降低，嚴重影響患者的預后和生存。單核細胞在腫瘤微環(huán)境中可被誘導分化為腫瘤相關巨噬細胞，其在腫瘤部位通過分泌相關趨化因子—血管內皮生長因子(vascular endothlial growth factor，VEGF)、IL10和PGE2、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)等，參與腫瘤血管的生成，協(xié)助腫瘤細胞的免疫逃逸，促進腫瘤的侵襲和轉移。腫瘤相關巨噬細胞浸潤的增加預示著癌癥患者的生存率會更低[15]。因此LMR可能代表抗腫瘤細胞與機體免疫系統(tǒng)之間相互作用的平衡，淋巴細胞減少或單核細胞增加可以解釋在惡性腫瘤中低LMR的患者預后較差的現(xiàn)象。

1.5 SII及其對食管癌患者生存的影響系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index，SII)整合了血小板、中性粒細胞和淋巴細胞3種外周血中的炎性指標，計算公式為：SII=血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù))，其被認為可用于評價癌癥患者的預后[16-17]。楊洋等[4]將食管癌患者的SII值定為502.7，SII值<502.7組生存率明顯優(yōu)于SII值≥502.7組。中性粒細胞的功能及其分泌的相關因子參與腫瘤的進展，增強腫瘤細胞的侵襲和轉移能力，同時逃避機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)測作用[18-19]。臨床上癌癥患者經常伴發(fā)血管栓塞性疾病，其主要原因可能是由于一些腫瘤細胞分泌的促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)造成了血小板增多，同時發(fā)現(xiàn)外周血中一些血小板活化標志物增多，例如P-選擇素、B-血栓蛋白或CD40配體，血小板數(shù)量進一步增多，從而引發(fā)血管栓塞[20-21]。血小板分泌的轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)不僅能在NK細胞表面下調細胞因子—自然殺傷細胞表面活性受體(natural killer cell group 2D，NKG2D)，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，還可激活相關信號通路，促進上皮間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的發(fā)生，腫瘤細胞獲得了較高的遷移和侵襲能力，進而隨血液和淋巴循環(huán)向遠處轉移。血小板還可通過調節(jié)腫瘤的轉移性生態(tài)位處生長因子的釋放來影響腫瘤細胞的存活[22]。淋巴細胞可誘導細胞毒性引起細胞死亡，抑制了腫瘤細胞的生長與進展，維持免疫平衡，對控制腫瘤的進展具有重要的價值。SII是一種反映全身免疫炎性反應狀態(tài)的綜合性指標，SII與一些免疫營養(yǎng)指標聯(lián)合應用能夠提高總體臨床預測價值，以后可能是預測腫瘤預后情況的新方向。

2 免疫與食管癌患者生存

2.1 TIM-3表達對食管癌患者生存的影響T細胞免疫球蛋白粘蛋白-3(T cell immunoglobublin-3，TIM-3)作為一種腫瘤免疫治療新靶點，存在于不同類型細胞中，包括T細胞、單核/巨噬細胞、自然殺傷(natural killer，NK)細胞和樹突狀細胞(dendritic cell，DC)等[23]。TIM-3在免疫細胞介導的機體免疫應答中起著重要的作用，腫瘤環(huán)境中TIM-3持續(xù)表達會導致T細胞耗竭，抑制T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，進而誘導產生免疫耐受[24-25]。近年來專家在關于TIM-3對肺癌、胃癌和結直腸癌等一系列惡性腫瘤進展關聯(lián)性的研究中發(fā)現(xiàn)其表達升高，且高TIM-3表達可能提示著這些腫瘤患者預后不良[26-27]。楊洋等[4]對452例食管癌患者的臨床病理信息以及TIM-3蛋白的表達進行了關聯(lián)分析，結果顯示TIM-3蛋白高表達對應著淋巴結轉移數(shù)目的增多，且TIM-3表達對淋巴結轉移的影響可能直接導致TIM-3蛋白低表達組的生存好于TIM-3蛋白高表達組，而多因素生存分析顯示TIM-3蛋白表達是食管癌患者術后預后的獨立因素。

2.2 CD27表達對食管癌患者生存的影響近年來，研究發(fā)現(xiàn)實體腫瘤患者CD27的表達水平異常，與患者預后密切相關，即CD27表達水平低的患者預后不良的風險更高[28]。CD27是一種120 kDa的跨膜同型二聚體磷酸糖蛋白，屬于調節(jié)淋巴細胞功能的腫瘤壞死因子家族，與CD70具有協(xié)同刺激作用[29]。CD27在外周血中的大多數(shù)CD4+和CD8+靜息T細胞上表達，在T細胞活化時表達增加。CD27與其配體CD70結合并產生細胞內信號，從而激活T細胞、B細胞或NK細胞，啟動抗腫瘤的免疫反應[30-31]。在腫瘤及其微環(huán)境中，CD27和CD70之間關系的失衡與腫瘤增殖和免疫抑制密切相關。楊洋等[4]發(fā)現(xiàn)CD27高表達組，腫瘤浸潤深度較淺，生存好于CD27低表達組，提示CD27可能參與腫瘤的進展，從而影響食管癌患者的預后。

2.3 PD-1對食管癌患者生存的影響免疫分子是腫瘤微環(huán)境中誘導免疫反應的重要部分，可調節(jié)腫瘤細胞活性、加速腫瘤細胞的侵襲或凋亡[32]。程序性細胞死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)及其配體(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)在調節(jié)T細胞功能、維持免疫應答與免疫病理之間的平衡等方面發(fā)揮著不可或缺的作用。PD-1也稱CD279，PD-1是由268個氨基酸組成的Ⅰ型跨膜糖蛋白。PD-1分子廣泛表達于活化成熟的CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞和單核/巨噬細胞，被證明是機體重要的免疫剎車點，可負性調節(jié)免疫功能[33-34]。有文獻報道，PD-1在人類卵巢癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等癌組織微環(huán)境的浸潤性淋巴細胞中表達量升高[35]。孫莉等的研究表明，PD-1高表達與食管癌患者預后不良密切相關，PD-1陰性表達者預后要好于陽性表達者，而且隨著生存時間延長，PD-1表達水平會下降[36]。有學者發(fā)現(xiàn)這也與癌癥患者的腫瘤類型、侵襲程度、淋巴結轉移等情況有關。研究發(fā)現(xiàn)，大部分食管癌患者腫瘤細胞上PD-L1的表達均很高，當T細胞上的PD-1與腫瘤細胞中的PD-L1結合時，抑制T細胞的增殖、活化和其他效應，也能產生許多細胞因子，如干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α和IL-2等，抑制腫瘤細胞的生長和增殖。PD-1/PD-L1通過調節(jié)T細胞活性在免疫應答中發(fā)揮關鍵作用，然而這一途徑的過度激活會抑制T細胞的免疫功能，有利于腫瘤細胞發(fā)生“免疫逃逸”。腫瘤免疫治療是指通過誘導或恢復免疫效應細胞(如CD8+T細胞)來靶向治療多種癌癥，PD-1/PD-L1通路被認為是腫瘤免疫治療發(fā)展中最重要的突破。最近有研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1免疫靶點的抗體或抑制劑因其高效的作用而被應用于臨床抗癌治療中，并取得了很好的臨床效果[37]。

2.4 CTLA-4對食管癌患者生存的影響細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)又名CD152，屬于T細胞表面跨膜蛋白，主要表達于活化的T淋巴細胞表面[38-39]。在T細胞活化過程中，CD4+輔助T細胞和CD8+細胞毒性T細胞上的T細胞受體(T cell receptor，TCR)與抗原提呈細胞(antigen presenting cell，APC)上的主要組織相容性復合物(major histocompatibility complex，MHC)上的抗原結合，提供第一信號以觸發(fā)對T細胞激活的初始響應。然后由CTLA-4的協(xié)同刺激分子CD28選擇與親和力相對較高的B7-1(CD80)或親和力較低的B7-2(CD86)其中一個結合，啟動T細胞活化過程，并通過產生IL-2等細胞生長因子來促進T細胞的增殖[40-41]。在免疫應答的后期，與CD28同源的CTLA-4被上調，兩種分子在APC表面均能與B7結合，但CTLA-4相較CD28對B7具有更高的親和力，因此能夠誘導T細胞凋亡或和抑制細胞毒性作用，這在癌癥中對于腫瘤逃避宿主免疫系統(tǒng)監(jiān)測十分重要。CTLA-4作為免疫檢查點分子，廣泛表達于T細胞、B細胞和DC細胞等，抑制T細胞活化，阻斷宿主的免疫應答[42]。這種競爭性結合可以阻止CD28激活T細胞，抑制機體的免疫應答效應，B7與CD28或CTLA-4結合的相對量調節(jié)T細胞的活化或凋亡。近年來有研究表明，針對免疫檢查點的抑制劑尤其是抗CTLA-4抗體的使用，開辟了腫瘤免疫治療的新紀元[43-45]?？笴TLA-4抗體靶向治療的主要機制是促進抗腫瘤效應T淋巴細胞的啟動和增殖，以及選擇性抑制或者耗盡調節(jié)性T細胞。有相關臨床試驗證明抗CTLA-4單抗可防止T細胞在啟動階段的衰減，從而使效應性T細胞得以擴張。近年發(fā)現(xiàn)CTLA-4表達量高的食管癌患者預后質量和無病生存期要低于表達量低的患者。食管癌細胞或者腫瘤浸潤淋巴細胞表達的CTLA-4有助于在食管癌患者中觀察到免疫抑制現(xiàn)象[46]。此外，CTLA-4可以在臨床上幫助患者選擇最合適的治療方法，盡可能更大限度地提高臨床治療效果。

3 營養(yǎng)與免疫共同影響食管癌患者的生存及預后

腫瘤患者由于食欲不佳、腫瘤消耗、治療不良等原因而傾向于營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良又會增加發(fā)病率和死亡率，增加延誤治療和并發(fā)癥的風險，降低功能和生活質量。近年來，營養(yǎng)狀況對接受放、化療或重大擇期手術患者預后的影響已被指出。營養(yǎng)物質的缺乏嚴重影響機體的營養(yǎng)狀態(tài)，進而對癌癥患者的生存及預后產生不良后果。研究表明，糖代謝紊亂與食管癌、胰腺癌、肝癌、結腸癌以及女性生殖系統(tǒng)癌癥的發(fā)病明顯相關[47]。脂質是生物膜的基本組成部分，是驅動能量需求過程的燃料，并且還可以作為信號分子和許多細胞功能的調節(jié)劑發(fā)揮關鍵作用。腫瘤細胞以及腫瘤微環(huán)境中的其他類型細胞，可以利用各種方式來獲取脂質并重構其代謝。脂質通過支持關鍵致癌功能和癌癥標志、調節(jié)細胞間通訊和免疫反應等，幫助癌細胞在不斷變化的微環(huán)境中生存和發(fā)展。并且蛋白質、維生素和膳食纖維缺乏都已證明與食管癌發(fā)病相關[48]。與其他消化道惡性腫瘤相比，食管癌因其發(fā)生部位及其病理分型的獨特性，早期臨床癥狀較為隱秘，不易察覺，大部分的患者在最終確診時已經處于TNM中晚期。疾病后期因為進行性吞咽困難，進食量逐漸減少，最終導致患者營養(yǎng)不良，并且需要通過腸外營養(yǎng)額外補充能量。然而在機體處于營養(yǎng)缺乏的狀態(tài)時，對腫瘤的免疫抵抗能力降低，導致腫瘤性炎癥不受控制地激增，進一步加重患者厭食，形成惡性循環(huán)，導致患者生存質量越來越差。

全身炎癥與局部免疫反應的相關性被認為是腫瘤研究的最大里程碑之一。外周血中白蛋白、淋巴細胞、中性粒細胞、血小板和單核/巨噬細胞等炎性指標一直被認為在機體的營養(yǎng)調節(jié)、免疫平衡及炎癥反應中起著至關重要的作用。通過這些蛋白或細胞計數(shù)進行評估的標志物，如PNI、PLR、NLR、LMR、SII等，也被證實可以作為許多惡性腫瘤的預后生物指標，還可以用于指導食管癌患者制定個體化治療方案和圍手術期手術風險評估[49]。

機體的營養(yǎng)代謝與免疫系統(tǒng)之間有較強的關聯(lián)性，當營養(yǎng)狀況下降時，免疫系統(tǒng)的先天適應能力隨之下降。足夠的營養(yǎng)素能產生和維持有效的免疫反應，兩者之間相互作用，參與機體穩(wěn)態(tài)的調節(jié)。此外，免疫細胞的發(fā)育和功能會受到營養(yǎng)素水平的影響，例如蛋白質的缺乏會導致淋巴器官的萎縮，脂質攝入的不足會影響淋巴細胞膜的正常功能。綜上所述，營養(yǎng)代謝與免疫系統(tǒng)之間協(xié)同作用于腫瘤細胞的存活和進展。在臨床診斷治療中，綜合評估患者營養(yǎng)水平和免疫狀況，可作為參考，制定個體化治療方案，對食管癌患者的生存及預后有極大幫助。

4 展望

營養(yǎng)、免疫狀況與患者的生存及預后之間的關聯(lián)性，目前是食管癌研究的熱點之一。在機體營養(yǎng)、免疫狀況較差時，很多針對腫瘤的治療方式也達不到令人滿意的效果。近年來，盡管手術、化療、放療等多種傳統(tǒng)治療方法和新輔助放化療在不斷發(fā)展，但食管癌患者的預后仍然不盡人意。最近，營養(yǎng)干預對于營養(yǎng)不良的食管癌患者的臨床價值得到了越來越多的認可。傳統(tǒng)治療方法對食管癌患者復發(fā)及預后的改善十分有限，必須進一步探索更有效的食管癌治療新方案，比如腫瘤免疫靶向治療。目前臨床上有一些關于免疫檢查點抑制劑(如抗TIM-3抗體)的臨床試驗，已證實對腫瘤治療效果有很大的提升[50]。營養(yǎng)指標中已經涉及到相關免疫因素，如血液中的白蛋白、淋巴細胞等，營養(yǎng)狀況不均衡造成營養(yǎng)物質的缺乏、免疫功能障礙都是腫瘤發(fā)生的重要因素，但是營養(yǎng)和免疫因素同時也會影響腫瘤轉歸。分子學改變對營養(yǎng)、免疫狀況有著極大的影響，所以深層次了解營養(yǎng)、免疫對食管癌患者生存與預后產生影響的機制是食管癌研究的又一重要方向。