張譯文 韓藝瑋 張曉英 張致英

1 西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西省咸陽市 712082； 2 西藏民族大學(xué)藏藥檢測技術(shù)教育部工程研究中心

二氫楊梅素也稱為蛇葡萄素、雙氫楊梅樹皮素，是一種多酚羥基雙氫黃酮醇類藥物。已有的研究發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素是最有效的天然抗氧化劑之一,同時具有抗炎、抗菌、抗高血壓和抑制血栓形成等多種藥理作用[1]。本文圍繞二氫楊梅素對心腦血管系統(tǒng)疾病的保護作用展開綜述，為其進(jìn)一步的開發(fā)和研究提供參考。

1 理化性質(zhì)與藥代動力學(xué)研究

二氫楊梅素為白色針狀結(jié)晶，易溶于高溫乙醇和甲醇，微溶于水，難溶于石油醚等物質(zhì)。二氫楊梅素包含兩個相對的手性中心，理論上存在著四種構(gòu)型異構(gòu)體[2]。樊靜靜[3]在小鼠模型中探討了二氫楊梅素的藥代動力學(xué)過程，發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素的血藥濃度—時間曲線符合一級吸收、一級消除的單房室模型。該研究提示二氫楊梅素在小鼠體內(nèi)能夠較快發(fā)揮藥效，并且消除迅速，具有較好的藥代動力學(xué)特征。

2 二氫楊梅素對心血管疾病的保護作用

2.1 抗動脈粥樣硬化的作用 動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)發(fā)病機制復(fù)雜，內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)代謝紊亂、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等參與其中，并可導(dǎo)致冠心病、腦血管病、血栓性疾病的發(fā)生。近年來研究表明二氫楊梅素有抗動脈粥樣硬化和抗血栓的作用[4]。

2.1.1 抑制內(nèi)皮損傷或凋亡：動脈內(nèi)膜損傷是 AS 發(fā)生和發(fā)展的始動環(huán)節(jié)。二氫楊梅素可阻滯動脈內(nèi)皮損傷來預(yù)防或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素能夠抑制由過氧化氫誘導(dǎo)的人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)的損傷，其機制是通過減少過氧化氫誘導(dǎo)的丙二醛(Malondialdehyde，MDA)產(chǎn)生及抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體凋亡信號通路來實現(xiàn)[5]。本團隊研究也發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素可通過減少細(xì)胞內(nèi)ROS過度生成、降低MDA水平以及提高SOD的活性來減輕硝普鈉誘導(dǎo)的HUVECs氧化損傷[6]。同時，二氫楊梅素還可激活抑癌基因p53，增加B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)的表達(dá)，減少Bax的表達(dá)，進(jìn)而抑制線粒體細(xì)胞色素C的釋放，抑制caspase-3的激活，從而減少其底物多聚(ADP-核糖)聚合酶的裂解發(fā)揮抗凋亡的作用[5]。更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素還可通過促進(jìn)叉頭轉(zhuǎn)錄因子FoxO3a和蛋白激酶B(AKT)的磷酸化水平升高，使FoxO3a從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)，從而抑制促凋亡基因 cleaved caspase-3的表達(dá)，而促進(jìn)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用[6]。也就是說，二氫楊梅素可通過抑制氧化應(yīng)激來抑制內(nèi)皮損傷或凋亡。隨著深入研究發(fā)現(xiàn)，二氫楊梅素對氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷也有不同程度的保護作用[7]。

2.1.2 調(diào)節(jié)血脂：二氫楊梅素能使肥胖小鼠體質(zhì)量、體脂、血清總膽固醇、甘油三酯與高密度脂蛋白水平發(fā)生明顯下降，且能減輕肥胖小鼠肝臟彌漫性脂肪變性、減少胞質(zhì)中的圓形脂滴。Chen S等[8]發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素可有效改善糖尿病肥胖小鼠的血脂紊亂，減輕體重增加，并緩解肝臟和脂肪組織中的脂肪堆積。其機制是通過抑制細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5(CDK5)—細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)—過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)通路的磷酸化從而達(dá)到降糖調(diào)脂的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素處理的肥胖小鼠肝臟中脫乙?；?SIRT1)、蛋白激酶(AMPK)及過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT1)的表達(dá)明顯增強，而膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP1)、腫瘤壞死因子受體(FAS)和乙酰輔酶A羧化酶(ACC1)則明顯減弱[9]。因此，二氫楊梅素可實現(xiàn)抑制脂質(zhì)合成、促進(jìn)脂質(zhì)分解，達(dá)到改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂肪蓄積的目的，可能與激活SIRT1-AMPK及抑制CDK5-PPARγ通路有關(guān)，并且說明了SREBP1、FAS、ACC1可能是造成肥胖小鼠脂肪堆積的因素。

2.1.3 抑制炎癥作用：動脈粥樣硬化中，巨噬細(xì)胞分泌的一些炎癥因子能夠促進(jìn)斑塊的形成，而二氫楊梅素可通過抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞中蛋白激酶p38和JNK的磷酸化，以及核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化，進(jìn)而抑制炎癥因子的釋放和相關(guān)酶的蛋白表達(dá)來實現(xiàn)其保護作用[7]。

2.2 心肌缺血再灌注損傷的保護作用 心肌缺血再灌注損傷是指心臟組織在一定時間的缺血缺氧性損傷后，突然恢復(fù)血液灌注和氧供，細(xì)胞功能與結(jié)構(gòu)被進(jìn)一步破壞，其機制與氧化應(yīng)激、鈣超載、線粒體損傷、炎癥細(xì)胞浸潤有關(guān)，是急性心肌梗死溶栓后及多種心臟手術(shù)術(shù)后常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，是臨床上亟待解決的難題。而二氫楊梅素通過增強體內(nèi)外抗氧化能力和抑制細(xì)胞凋亡對心肌缺血再灌注誘導(dǎo)的損傷起到顯著的保護作用。這種效應(yīng)與PI3K/Akt和HIF-1α信號通路的激活有關(guān)，PI3K抑制劑LY294002阻斷Akt激活后，Bcl-2、Bcl-xl、procaspase-3、-8和-9蛋白表達(dá)上調(diào)，HIF-1α、Bnip3、Bax、Cyt-c和切割的caspase-3、-8、-9蛋白表達(dá)的下調(diào)，有效地抑制了二氫楊梅素對心肌缺血再灌注誘導(dǎo)損傷的保護作用[10]。

2.3 其他心血管疾病的保護作用 研究發(fā)現(xiàn)，高脂膳食誘導(dǎo)的胰島素抵抗或自發(fā)性胰島素抵抗小鼠均出現(xiàn)左心功能不全，同時檢測到心肌組織中PGC-1α和FNDC5以及血清鳶尾素(irisin)的表達(dá)水平明顯降低。而二氫楊梅素干預(yù)能夠顯著改善兩種小鼠的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，可能是通過PGC-1α/FNDC5/irisin信號通路保護胰島素抵抗小鼠的心功能[11]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，二氫楊梅素還能夠通過抑制白細(xì)胞介素-6(IL-6)的表達(dá)來改善血流動力學(xué)、右心室肥大，從而達(dá)到降低右心室收縮壓、右心室肥大指數(shù)的作用。而二氫楊梅素和格列齊特聯(lián)合應(yīng)用可使葡萄糖穩(wěn)態(tài)、血脂狀況和炎癥狀態(tài)正常化，同時增加抗氧化能力，從而抑制心功能受損[12]。此外，這種組合還恢復(fù)了胰島數(shù)量以及 β細(xì)胞數(shù)量、面積和周長,并將β細(xì)胞的胰島素免疫染色強度恢復(fù)到正常水平。

3 二氫楊梅素對腦血管疾病的保護作用

近年來二氫楊梅素被證明可以對局灶性腦缺血再灌注損傷起到良好的保護作用，可有效預(yù)防阿爾茨海默病、帕金森病和抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[13]。

3.1 對局灶性腦缺血再灌注損傷的保護 二氫楊梅素可減輕小鼠局灶性腦缺血再灌注損傷所致的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。在觀察并分析二氫楊梅素對小鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護作用的實驗中，二氫楊梅素能夠有效降低MDA含量，提高SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力。而其抗凋亡機制可能與二氫楊梅素上調(diào)Bcl-2表達(dá)、下調(diào)細(xì)胞凋亡促進(jìn)基因(Bax)表達(dá)有關(guān)[14]。由此說明二氫楊梅素對局灶性腦缺血再灌注損傷具有良好的保護作用，形成的保護機制與其抗氧化以及抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。此外，二氫楊梅素還可以減輕局灶性腦缺血再灌注損傷的炎癥反應(yīng)，可能與抑制5-脂氧合酶(5-LOX)相關(guān)[15]。

3.2 對神經(jīng)退行性疾病的治療作用 阿爾茨海默病和帕金森病是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，近些年發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素對阿爾茨海默病和帕金森病有著一定的保護作用。其保護機制具體為：二氫楊梅素可以促進(jìn)(促炎性)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞向(抗炎性)M2型轉(zhuǎn)化，有效抑制APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)。同時，二氫楊梅素還可以激活A(yù)MPK/SIRT1通路，抑制炎癥反應(yīng)，有效改善阿爾茨海默病模型大鼠的認(rèn)知障礙[16]。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素可以通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/GSK-3β信號通路直接或間接通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥保護多巴胺能神經(jīng)元。此外，趙亞飛[17]研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)給予二氫楊梅素可以抑制1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)誘導(dǎo)的細(xì)胞活力下降，凋亡和大量活性氧(ROS)的產(chǎn)生，極大改善帕金森小鼠出現(xiàn)的運動功能障礙。同時二氫楊梅素還能夠促進(jìn)蛋白激酶B(AKT)的激活以及糖原合成激酶3-Ser9(GSK-3-Ser9)位點的磷酸化水平，從而抑制GSK-3的活性，進(jìn)而減緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

3.3 對抑郁癥的治療作用 抑郁癥(Depression, DP)是一種精神障礙類疾病，嘌呤能受體(P2X7)作為一種主要分布在巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)的受體，參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。其中，二氫楊梅素與P2X7拮抗劑A438079的效果一致，可以抑制糖尿病神經(jīng)病理痛合并抑郁癥大鼠的疼痛和抑郁樣行為。其機制與降低海馬的P2X7表達(dá)，促進(jìn)海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1(IL-1β)的水平下降以及海馬細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平下降有關(guān)[18]。由此，二氫楊梅素可以通過抑制TNF-α/IL-1β/ERK1/2通路對抑郁癥起到一定的治療作用。

綜上所述，二氫楊梅具有清除體內(nèi)氧自由基，改善血脂代謝紊亂，抗凋亡、抗炎等藥理作用，可發(fā)揮抗動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、糖尿病心肌病、改善右心室肥大的作用。此外，對腦缺血再灌注損傷，帕金森和抑郁癥等腦血管疾病有著良好的保護作用，具有較大的開發(fā)和利用價值。