王 偉

安徽省合肥市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 230032

冠心病(Coronary heart disease，CHD)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的簡(jiǎn)稱，在心血管疾病中占的比例最大，它的病理基礎(chǔ)主要是冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊不斷加重，造成血管腔狹窄，導(dǎo)致心肌發(fā)生缺血缺氧[1]。隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)發(fā)病的病理基礎(chǔ)認(rèn)識(shí)的不斷深入，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激被認(rèn)為是導(dǎo)致AS病理事件中兩個(gè)非常重要的因素，它們的標(biāo)志物在心血管疾病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上有一定的預(yù)測(cè)作用。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是炎性細(xì)胞在炎癥反應(yīng)過(guò)程中分泌的酶類物質(zhì)，可作為血管炎癥反應(yīng)的特異性標(biāo)志物，也可作為CHD和急性心血管事件的重要危險(xiǎn)因素[2]。丙二醛(Malondialdehyde，MDA)是多不飽和脂肪酸氧化生成的一種醛類物質(zhì)，可作為反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一[3]。因此血漿Lp-PLA2和MDA表達(dá)水平可為冠心病的診斷和病情評(píng)估增添新的檢測(cè)手段，并可能成為治療該類疾病新的研究方向。

1 Lp-PLA2與冠心病

1.1 炎癥反應(yīng)與AS的關(guān)系 炎癥反應(yīng)和AS之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)得到很好的證實(shí)，參與其中的炎性細(xì)胞主要包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等，這些細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子主要有IL-6、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白、Lp-PLA2和氧自由基等[4]。在 AS 病變過(guò)程中，單核—巨噬細(xì)胞是主要炎癥反應(yīng)的細(xì)胞，巨噬細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)使單核細(xì)胞向炎癥反應(yīng)區(qū)遷移、聚集并釋放炎癥介質(zhì)促進(jìn)AS的形成[5]。另外，炎癥反應(yīng)致AS的機(jī)制與內(nèi)皮功能損傷后血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激、巨噬細(xì)胞聚集和Toll樣受體表達(dá)增加，并產(chǎn)生大量促炎因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6等)密切相關(guān)[6]。

1.2 Lp-PLA2的生物學(xué)特性 Lp-PLA2屬于磷脂酶A2家族的成員之一，也被稱為血小板活化因子乙酰水解酶[7]，它主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和血小板等合成分泌。在血漿中，Lp-PLA2以活性形式與低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)相結(jié)合存在于血液循環(huán)中，其中主要與低密度脂蛋白相結(jié)合為主。人體Lp-PLA2水平與LDL膽固醇(LDL-C)、非HDL膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯呈正相關(guān)性，與HDL膽固醇(HDL-C)和載脂蛋白A1呈負(fù)相關(guān)性[8]。

1.3 Lp-PLA2與CHD的關(guān)系 基于人群的前瞻性研究報(bào)道了Lp-PLA2表達(dá)水平升高或活性增加與CHD發(fā)病率增加之間存在著獨(dú)立關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)對(duì)2016年6月前發(fā)表的15項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行綜述分析，共含30 857名研究對(duì)象，結(jié)果得出較高的Lp-PLA2活性與長(zhǎng)期全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加沒(méi)有顯著相關(guān)性，然而，較高的Lp-PLA2活性與長(zhǎng)期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加獨(dú)立相關(guān)，危險(xiǎn)度(Hazard ratio，HR)和95%CI為1.55(1.08～2.23)，并且在對(duì)未接受抑制Lp-PLA2活性治療的穩(wěn)定冠心病患者中，可以觀察到Lp-PLA2在預(yù)測(cè)心血管事件中的預(yù)后價(jià)值[9]。一項(xiàng)對(duì)569名未服用降脂藥物的研究對(duì)象(其中穩(wěn)定型冠心病組291例)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示冠心病穩(wěn)定組血漿Lp-PLA2濃度明顯高于非冠心病組[(136.0±60.5)ng/ml VS (113.2±65.6)ng/ml，P<0.001][10]。在動(dòng)脈粥樣硬化的多種族研究中[Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) cohort]，對(duì)6 814名45～84歲的成年人進(jìn)行隨訪，其中516例心血管疾病事件發(fā)生在10.2年的中位隨訪期間，Lp-PLA2活性和水平均與CHD事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[活性：HR(95%CI)為1.12 (1.01～1.26)；水平：HR(95%CI)為1.10(1.01～1.21)]，且這一關(guān)聯(lián)強(qiáng)度在白人、非裔美國(guó)人、西班牙裔美國(guó)人和華裔美國(guó)人中是相似的[11]。目前關(guān)于Lp-PLA2的表達(dá)水平是否為CHD事件提供了高于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素所提供的預(yù)測(cè)價(jià)值的研究結(jié)論尚不一致?，F(xiàn)有研究觀察到的關(guān)聯(lián)可以表明Lp-PLA2是AS風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)標(biāo)志，但并沒(méi)有證明Lp-PLA2是AS形成的一個(gè)因果關(guān)系上的因素[8]，因此，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估Lp-PLA2是否與AS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

1.4 Lp-PLA2促AS作用的機(jī)制 人體血液循環(huán)中的Lp-PLA2與LDL-C相結(jié)合后被帶入到血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙下，在炎癥因子催化修飾和氧自由基攻擊下，LDL-C變成了氧化修飾的低密度脂蛋白(oxLDL-C)，并使與之結(jié)合的Lp-PLA2的活性明顯增加，促進(jìn)血液循環(huán)中的單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙下匯聚，刺激巨噬細(xì)胞吞噬oxLDL-C，轉(zhuǎn)變?yōu)閯?dòng)脈斑塊脂質(zhì)池中的泡沫細(xì)胞促進(jìn)AS形成[7]。強(qiáng)活性的Lp-PLA2可以將oxLDL-C進(jìn)行氧化分解，生成溶血卵磷脂和氧化非酯化脂肪酸，二者都屬于促進(jìn)炎癥反應(yīng)和趨化反應(yīng)的介質(zhì)，促使血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡信號(hào)，同時(shí)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)破壞其結(jié)構(gòu)的完整性，它們之間的相互協(xié)同作用可加重血管動(dòng)脈硬化[10]。

2 MDA與冠心病

2.1 氧化應(yīng)激與AS的關(guān)系 氧化應(yīng)激是機(jī)體產(chǎn)生活性氧(Reactive oxygen species，ROS)與清除活性氧的平衡被打破，氧化應(yīng)激的本質(zhì)是ROS生成不斷增加的結(jié)果，ROS是AS形成過(guò)程中涉及血管炎癥的信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，參與脂肪條紋形成到病變進(jìn)展和斑塊破裂過(guò)程。MDA是ROS介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化生成的一種不飽和醛類物質(zhì)，由于它與親核化合物的反應(yīng)性以及在沒(méi)有活性的情況下能使蛋白質(zhì)和DNA發(fā)生反應(yīng)生成特殊的加合物而產(chǎn)生毒性效應(yīng)，因此MDA被認(rèn)為是造成血管功能障礙的介質(zhì)之一[12]。

2.2 MDA的生物學(xué)性質(zhì) MDA主要由脂質(zhì)中的多不飽和脂肪酸在ROS的作用下發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)的一種醛類物質(zhì)，少部分也可由糖類和蛋白質(zhì)氧化生成，其化學(xué)性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，血漿含量可反映組織中氧化反應(yīng)中自由基的含量以及自由基引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)程度，也可間接反映脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)組織的損傷程度[3]。人體氧化與抗氧化的平衡被打破時(shí)，血液中的ROS 產(chǎn)生增加和(或)清除減少導(dǎo)致人體循環(huán)中ROS的含量升高，過(guò)量的ROS進(jìn)入細(xì)胞組織中損傷其內(nèi)部結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，組織中的MDA表達(dá)水平也隨之增加。

2.3 MDA與CHD的關(guān)系 已有研究表明，氧化應(yīng)激及其介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)物MDA與冠心病發(fā)病存在相關(guān)性。血漿MDA表達(dá)水平升高時(shí)可加重AS，同樣可以使冠狀動(dòng)脈血管硬化加重，由于冠脈血管腔出現(xiàn)狹窄之后，細(xì)胞組織供血進(jìn)一步減少，導(dǎo)致組織內(nèi)產(chǎn)生更多ROS，如此反復(fù)形成惡性循環(huán)，可加快冠心病患者病情的進(jìn)展[13]。人體中的MDA可以與乙醛發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，形成丙二醛—乙醛(Malondialdehyde-acetaldehyde，MAA)加合物，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定以及便于實(shí)驗(yàn)室檢查，可以更準(zhǔn)確的反映血中MDA的水平[14]。潛學(xué)勤等[15]對(duì)87例冠心病患者和30例正常對(duì)照組的血清MAA水平的相關(guān)性研究，結(jié)果顯示，急性心肌梗死組血清MAA水平顯著高于其他冠心病組和正常對(duì)照組，也證實(shí)血清MAA水平和CHD的發(fā)生發(fā)展明顯相關(guān)，并且它對(duì)CHD尤其是急性心肌梗死有很好的預(yù)測(cè)作用。

2.4 MDA促AS作用的機(jī)制 氧化應(yīng)激是促進(jìn)AS形成的一個(gè)重要組成部分。當(dāng)機(jī)體在各種有害刺激作用下使細(xì)胞和組織內(nèi)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量ROS，血液循環(huán)中的脂質(zhì)在大量ROS的氧化下產(chǎn)生MDA，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子加重血管周圍的炎癥反應(yīng)并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮功能障礙以及結(jié)構(gòu)完整性破壞，促進(jìn)AS的形成[16]。氧化應(yīng)激狀態(tài)產(chǎn)生的MDA水平升高，可以使LDL被氧化生產(chǎn)ox-LDL，而ox-LDL增加巨噬細(xì)胞清道夫受體的表達(dá)，使得斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞攝取脂質(zhì)的速度加快，生成更多的泡沫細(xì)胞，促進(jìn)AS的進(jìn)展，MDA還可以引起多種活性因子的產(chǎn)生，如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板生長(zhǎng)因子等加快平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)動(dòng)脈斑塊的形成[17]；它還可以通過(guò)多種途徑激活基質(zhì)金屬蛋白酶的生物活化，使粥樣斑塊纖維帽的膠原基質(zhì)分解，纖維帽逐漸變薄，最終增加粥樣斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)，引發(fā)心腦血管急性事件的發(fā)生[17]。

綜上所述，人體血漿Lp-PLA2和MDA主要是通過(guò)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激過(guò)程參與冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，此外，二者可能產(chǎn)生協(xié)同作用促進(jìn)AS進(jìn)展，其原因可能是Lp-PLA2介導(dǎo)的血管炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)激活NADPH氧化酶的重要亞基p22phox的表達(dá)，促進(jìn)活性氧的生成，并分解脂肪酸產(chǎn)生MDA[18]，而血液循環(huán)中的脂質(zhì)在大量ROS的氧化下產(chǎn)生的MDA，又可促進(jìn)炎性細(xì)胞分泌IL-6進(jìn)一步加重血管周圍的炎癥反應(yīng)[16]，并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮功能障礙以及結(jié)構(gòu)完整性破壞，促進(jìn)AS的形成[16]。未來(lái)研究可基于大樣本、多中心的臨床和理化數(shù)據(jù)，致力于對(duì)這二者造成心血管事件更深入的機(jī)制探討，以期能夠?qū)π难苁录念A(yù)測(cè)以及治療方案選擇等方面提供新的證據(jù)。