張靜，奎翔，楊解順，歐志燕，王燕

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科，昆明 650000)

癌-睪丸抗原(cancer-testis antigen，CTA/CT)是一類具有特異性表達(dá)模式的腫瘤相關(guān)抗原，GAGE基因家族是CTA家族的重要子成員，在正常組織中表達(dá)受限，僅在正常睪丸和腫瘤組織中表達(dá)[1]。GAGE全長(zhǎng)650 bp，含有一個(gè)開(kāi)放閱讀框，編碼138個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。Van den Eynde等[2]運(yùn)用細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞篩選法進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，GAGE序列與報(bào)道數(shù)據(jù)庫(kù)中的任何基因均沒(méi)有明顯同源性，故將其命名為GAGE。GAGE基因家族由至少8個(gè)編碼高度同源性蛋白質(zhì)的基因組成，根據(jù)不同特征分為GAGE-1、GAGE-2和GAGE-8、GAGE3-7三組，其中GAGE-1最獨(dú)特，其有一個(gè)在其他GAGE基因中被中斷的外顯子編碼的C端；而其余GAGE成員(即GAGE-2、GAGE-8、GAGE-3、GAGE-7)存在98%以上的同源性，基于GAGE-3、GAGE-7中存在一個(gè)潛在的磷酸化酪氨酸(Y9)，故分為GAGE-2、GAGE-8和GAGE-3、GAGE-7兩組[3]。GAGE-1、GAGE-2和GAGE-8編碼抗原肽YRPRPRRY，由人類黑色素瘤的人類白細(xì)胞抗原-CW6分子呈遞，GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6和GAGE-7B編碼抗原肽YYWPRPRRY，由人類白細(xì)胞抗原-A29分子呈遞[4]。已有研究發(fā)現(xiàn)，與GAGE家族高度相關(guān)的腫瘤抗原在多種腫瘤中表達(dá)。近年研究分別針對(duì)肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等進(jìn)行探討，檢測(cè)惡性腫瘤組織中GAGE的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)GAGE的表達(dá)與惡性腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、侵襲及預(yù)后等相關(guān)[5-10]?，F(xiàn)對(duì)GAGE基因在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 GAGE概述

GAGE是一種酸性小蛋白，含有117個(gè)氨基酸(分子量為12 900)[11]。GAGE基因家族是X染色體連鎖基因，位于X染色體p21～q13[4]。既往研究認(rèn)為，GAGE中存在使細(xì)胞對(duì)γ干擾素或Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抗性的成員，可使細(xì)胞在Fas誘導(dǎo)的殺傷中存活下來(lái)。GAGE的抗凋亡活性位于胱天蛋白酶8激活的下游以及Fas途徑中聚腺苷二磷酸核糖聚合酶裂解的上游。在某些腫瘤中，細(xì)胞凋亡在抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，因此抗凋亡基因的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，GAGE可使細(xì)胞對(duì)化療治療劑、紫杉醇和γ射線產(chǎn)生抗性[12]。Chen等[13]研究揭示，Vault RNA可誘導(dǎo)癌基因GAGE家族中的GAGE-6基因，部分誘導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞MCF-7耐藥，Vault RNA宿主非編碼小RNA的同源序列Vault RNA1-1與多聚嘧啶序列結(jié)合蛋白相關(guān)剪接因子直接結(jié)合，導(dǎo)致DNA結(jié)合域釋放多聚嘧啶序列結(jié)合蛋白相關(guān)剪接因子靶基因(如GAGE-6)，并允許GAGE-6轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)并促進(jìn)細(xì)胞增殖和集落形成，產(chǎn)生耐藥性。上述表觀遺傳調(diào)控機(jī)制可能為對(duì)抗化療耐藥提供新的治療靶點(diǎn)。另有研究證實(shí)，GAGE與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲也有一定相關(guān)性[14]。

2 GAGE與惡性腫瘤

2.1GAGE與肝癌 2020年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，原發(fā)性肝癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)是全球第六大常見(jiàn)癌癥和第三大癌癥死亡原因[15]，5年死亡率居所有腫瘤第3位，且近年40歲以下的發(fā)病率逐年升高[16]。外科手術(shù)是治療肝癌的有效手段，但大部分患者預(yù)后較差，通常僅少于1/5的腫瘤呈局限性，可通過(guò)手術(shù)(切除和肝移植)治愈[17]。因此，尋找早期發(fā)現(xiàn)和評(píng)價(jià)肝癌的新的標(biāo)志物有重要意義。

多種GAGE家族基因在肝細(xì)胞癌中表達(dá)。早在1999年，Schlott等[18]利用穿刺活檢獲得肝癌組織并提取細(xì)胞RNA，通過(guò)凝膠電泳和cDNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，60%的肝癌標(biāo)本中檢出GAGE-1、GAGE-2的RNA，僅在GAGE-1、GAGE-2表達(dá)缺失肝癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了MDM2基因的突變，提示肝癌中完整MDM2蛋白的合成與GAGE-1、GAGE-2基因表達(dá)上調(diào)有關(guān)。此外，MDM2蛋白的C端環(huán)區(qū)還參與了細(xì)胞周期素A基因的抑制，該基因控制著細(xì)胞周期蛋白從G1期向S期的轉(zhuǎn)變，MDM2點(diǎn)突變可導(dǎo)致Arg轉(zhuǎn)變?yōu)镾er或鋅指結(jié)構(gòu)的丟失。用鋅指結(jié)構(gòu)缺失的MDM2 RNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞時(shí)，可在轉(zhuǎn)染細(xì)胞中觀察到高水平的細(xì)胞周期蛋白A[19]。Riener等[20]研究發(fā)現(xiàn)，94%的肝癌樣本呈GAGE陽(yáng)性，且GAGE陽(yáng)性與CD4+T細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，但與CD8+T細(xì)胞數(shù)量無(wú)關(guān)，表明GAGE蛋白表達(dá)與肝癌患者總生存率降低有關(guān)。農(nóng)彩蓮等[21]研究發(fā)現(xiàn)，GAGE-1基因在QGY-7701肝癌細(xì)胞株中呈陽(yáng)性表達(dá)，而在正常肝組織中不表達(dá)，證明GAGE基因在肝癌診斷中有一定價(jià)值。Chao等[22]應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)到肝細(xì)胞癌組織中GAGE-1蛋白的表達(dá)，且癌組織中GAGE-1蛋白表達(dá)水平顯著高于癌旁組織；且酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示，肝細(xì)胞癌、肝硬化、乙型肝炎患者以及健康人血清中均存在抗GAGE-1抗體陽(yáng)性反應(yīng)，表明GAGE-1蛋白具有中等的癌癥限制性表達(dá)模式和免疫原性，這為GAGE-1在免疫治療和肝細(xì)胞癌診斷中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。Shi等[23]通過(guò)多因素Cox回歸分析篩選出細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子2、GAS2L3、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白5、GAGE-2A等6個(gè)基因組成的預(yù)后基因特征，其中GAGE-2A是危險(xiǎn)預(yù)后基因，在肝細(xì)胞癌預(yù)后預(yù)測(cè)方面，細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子2是唯一的保護(hù)性基因標(biāo)志物，而GAGE-2A等5個(gè)基因的改變與總生存期和無(wú)病生存期密切相關(guān)。但是，GAGE能否成為肝細(xì)胞癌早期診斷標(biāo)志物和免疫治療靶點(diǎn)還需要深入研究，以提高早期診斷指標(biāo)的價(jià)值，從而更好地研制有效的靶向藥物并加強(qiáng)免疫治療效果。

2.2GAGE與胃癌 胃癌是全球第四大常見(jiàn)的癌癥死亡原因，2020年癌癥數(shù)據(jù)顯示，約77萬(wàn)人因胃癌死亡[15]。目前最有效的胃癌治療手段仍是外科手術(shù)治療，但由于腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，術(shù)后患者病死率仍很高。Lee等[24]建立了實(shí)驗(yàn)性小鼠胃癌自發(fā)轉(zhuǎn)移至多器官的模型，其卵巢種植表現(xiàn)出典型的Krukenberg瘤特征，并在卵巢轉(zhuǎn)移的胃癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了35個(gè)差異表達(dá)基因，同時(shí)分析信使RNA發(fā)現(xiàn)，GAGE-12家族(GAGE-12J、GAGE-12B、GAGE-12I和GAGE-12G)的平均表達(dá)量超過(guò)5倍，且GAGE-12家族基因是胃癌細(xì)胞卵巢轉(zhuǎn)移的最重要差異表達(dá)基因，而敲除GAGE-12基因不僅影響該基因轉(zhuǎn)錄，還可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、體外腫瘤細(xì)胞球的形成和體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。由此推測(cè)，GAGE-12基因通過(guò)調(diào)控胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)影響胃癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

Shi等[25]應(yīng)用基因芯片和反轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測(cè)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中的差異表達(dá)基因，揭示了GAGE-7B在體內(nèi)對(duì)胃癌轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)和血管生成的影響，通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)GAGE-7B蛋白表達(dá)，基因芯片、反轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)和Western blotting等方法檢測(cè)GAGE-7B下游靶基因，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶GAGE-7B表達(dá)水平明顯明顯高于原發(fā)灶，且低分化胃癌細(xì)胞系中GAGE-7B的表達(dá)水平高于高分化胃癌細(xì)胞系，推測(cè)GAGE-7B高水平表達(dá)與臨床分期較晚以及患者生存期較短有關(guān)。在Transwell體外實(shí)驗(yàn)中，GAGE-7B過(guò)表達(dá)細(xì)胞系的遷移和侵襲能力增強(qiáng)，提示GAGE-7B顯著增強(qiáng)了胃癌的轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)和血管生成能力。

為了揭示GAGE介導(dǎo)胃癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，GAGE-7B誘導(dǎo)的p38δ/p-促分裂原活化的蛋白激酶激活的蛋白激酶2/p-熱激蛋白27受微RNA(mircoRNA，miRNA/miR)-30c負(fù)調(diào)控，抑制了GAGE-7B和p38δ的表達(dá)，從而使p38δ/p-促分裂原活化的蛋白激酶激活的蛋白激酶2/p-熱激蛋白27通路被miR-30c滅活，推測(cè)GAGE-7B信使RNA是p38δ的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA，含有miR-30c結(jié)合位點(diǎn)的GAGE-7B-3′非編碼區(qū)可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞表達(dá)p38δ，并上調(diào)p38δ/p-促分裂原活化的蛋白激酶激活的蛋白激酶2/p-熱激蛋白27通路，顯著促進(jìn)胃癌的轉(zhuǎn)移、增殖和血管形成[25]。在關(guān)于胃腸道間質(zhì)瘤的研究中，Ghadban等[26]采用免疫組織化學(xué)方法對(duì)51例胃腸道間質(zhì)瘤中的CT10/黑色素瘤抗原(melanoma antigen，MAGE)-C2和GAGE進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與侵襲性較低的腫瘤相比，高級(jí)別胃腸道間質(zhì)瘤表達(dá)GAGE和CT10/MAGE-C2的概率更高，且表達(dá)GAGE或CT10/MAGE-C2的患者均存在中高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)比較臨床病理參數(shù)發(fā)現(xiàn)，GAGE的表達(dá)與核分裂象和腫瘤大小有關(guān)，但與腫瘤的位置無(wú)關(guān)。綜上所述，GAGE基因的表達(dá)與胃腫瘤的轉(zhuǎn)移、惡變有重要關(guān)系。

2.3GAGE與乳腺癌 乳腺癌居全球癌癥死亡率的第5位，2020年乳腺癌發(fā)病率居全球第1位，全球女性新發(fā)乳腺癌約226萬(wàn)例，遠(yuǎn)超女性其他癌癥，全球女性乳腺癌死亡人數(shù)居癌癥致死的第1位[15]。隨著生活方式的現(xiàn)代化、生育模式的改變、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的提高，乳腺癌發(fā)病率逐年明顯升高。乳腺癌預(yù)后和治療受到腫瘤大小、分級(jí)以及孕酮受體表達(dá)水平等臨床病理因素的影響，尋找有預(yù)測(cè)價(jià)值的分子診斷標(biāo)志物和有針對(duì)性的治療方法是提高乳腺癌的早期診斷和生存率的重要方法。Vodolazhsky等[27]檢測(cè)女性乳腺癌組織(不區(qū)分有無(wú)轉(zhuǎn)移)GAGE-1、GAGE-3、GAGE-4的相對(duì)表達(dá)量，結(jié)果顯示，乳腺癌組織GAGE-3基因的轉(zhuǎn)錄活性明顯升高，且無(wú)區(qū)域轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中GAGE-3表達(dá)是正常乳腺組織的5倍。Voels等[28]在研究金屬硫蛋白(metallothionein，MT)3獨(dú)特的C端和N端序列對(duì)MCF-7細(xì)胞表型特性和基因表達(dá)譜的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，MT3基因在大多數(shù)乳腺導(dǎo)管癌中過(guò)表達(dá)，且穩(wěn)定轉(zhuǎn)染MT3基因的MCF-7細(xì)胞出現(xiàn)生長(zhǎng)抑制，在沒(méi)有N端序列的情況下，MT3的C端序列誘導(dǎo)了MCF-7細(xì)胞的圓頂形成，體現(xiàn)了細(xì)胞的抗腫瘤能力；配對(duì)結(jié)果表明，GAGE基因家族的表達(dá)與MCF-7細(xì)胞形成圓頂?shù)哪芰τ泻軓?qiáng)的相關(guān)性，同時(shí)C端結(jié)構(gòu)域可誘導(dǎo)GAGE基因的表達(dá)，而N端結(jié)構(gòu)域抑制了GAGE基因的表達(dá)，且N端結(jié)構(gòu)域的抑制作用強(qiáng)于MT3的C端結(jié)構(gòu)域，MT3和MT對(duì)GAGE基因表達(dá)的不同影響提示其在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中有獨(dú)特作用。采用免疫組織化學(xué)方法對(duì)454例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(包括225例雌激素受體/孕激素受體/人類表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性乳腺癌)中8種CT抗原(MAGEA、CT7、NY-ESO-1、CT10、CT45、GAGE、SAGE1和Nxf2)表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)的研究顯示，雌激素受體陰性乳腺癌中上述8種CT抗原的表達(dá)率均顯著高于雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌[29]。在乳腺癌中，GAGE等CTA的表達(dá)水平顯著上調(diào)，提示其參與了細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡，且增殖細(xì)胞核抗原的升高可促進(jìn)細(xì)胞增殖[8]。綜上，GAGE有望在乳腺癌早期聯(lián)合診斷和靶向治療中發(fā)揮重要作用。

2.4GAGE與黑色素瘤 黑色素瘤是起源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，可發(fā)生于任何有黑色素細(xì)胞的器官，皮膚是黑色素瘤最常見(jiàn)的發(fā)生部位。2018年全球新發(fā)黑色素瘤病例近29萬(wàn)，約6.1萬(wàn)例黑色素瘤患者死亡[30]。黑色素瘤侵襲性強(qiáng)，早期易發(fā)生淋巴結(jié)及血行轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后差，常規(guī)治療(外科手術(shù)治療和化療等)效果并不理想。近年發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤對(duì)多種免疫治療方法有反應(yīng)，且免疫療法有了很大的突破，黑色素瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別，進(jìn)而誘導(dǎo)對(duì)瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。Bazhin等[31]通過(guò)制備針對(duì)GAGE家族蛋白的多克隆、單克隆抗體，研究GAGE家族蛋白在黑色素瘤細(xì)胞系和腫瘤標(biāo)本中的表達(dá)，對(duì)17個(gè)黑色素瘤細(xì)胞系進(jìn)行Western blotting分析，結(jié)果顯示，其中10個(gè)細(xì)胞系中存在GAGE蛋白，而正常黑色素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞系HaCat中無(wú)GAGE家族蛋白的表達(dá)。單獨(dú)使用去甲基化藥物以及去甲基化藥物和組蛋白脫乙酰酶抑制劑聯(lián)合使用均可刺激GAGE家族蛋白的表達(dá)。Danilova等[32]比較22個(gè)黑色素瘤和27個(gè)軟組織骨肉瘤細(xì)胞系中主要CTA家族基因的表達(dá)，結(jié)果顯示，95.9%(47/49)的細(xì)胞系顯示CTA基因活性，包括GAGE、NY-ESO1、MAGEA1、PRAME基因表達(dá)的發(fā)生率有顯著差異，黑色素瘤細(xì)胞系中GAGE、NY-ESO1、MAGEA1、PASD1、PRAME的表達(dá)水平顯著高于軟組織骨肉瘤細(xì)胞系，且黑色素瘤細(xì)胞中存在GAGE、SLLP1的基因共表達(dá)，骨肉瘤細(xì)胞中存在GAGE和NY-ESO1的基因共表達(dá)，提示GAGE基因共表達(dá)可能與其在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用有關(guān)，在前瞻性臨床試驗(yàn)中，CTA的表達(dá)模式應(yīng)作為反應(yīng)生物標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)估。綜上，黑色素瘤中GAGE存在差異性表達(dá)，其成為免疫療法靶標(biāo)的可能性較大，但相同類型腫瘤患者的CTA表達(dá)水平可能存在很大差異，故還需進(jìn)一步研究。

2.5GAGE與肺癌 目前，肺癌仍是全球癌癥死亡的主要原因，2020年肺癌致死人數(shù)仍較多，約占所有癌癥死亡人數(shù)的18%[15]。過(guò)去40年中，大多數(shù)國(guó)家的男性肺癌發(fā)病率下降，但女性肺癌發(fā)病率卻持續(xù)上升[30]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占所有肺癌的85%，肺腺癌是最常見(jiàn)的NSCLC組織學(xué)類型，約占所有肺癌相關(guān)死亡的40%[33]。對(duì)肺癌中CTA表達(dá)的研究主要集中在XAGE、MAGE、GAGE、NY-ESO1等家族，其表達(dá)率為10%～60%[34]。Ko等[35]研究CD133和癌癥抗原(GAGE、MAGE-6、SSX等)在NSCLC細(xì)胞系中的表達(dá)，經(jīng)過(guò)去甲基化試劑處理后，CD133表達(dá)消失，但處理前后均未檢測(cè)到GAGE(1，2，8，b3-7)的表達(dá)，說(shuō)明GAGE的表達(dá)與CD133的表達(dá)無(wú)關(guān)，提示GAGE表達(dá)的機(jī)制可能并不是去甲基化。Zhang等[36]利用環(huán)狀RNA(circular RNA,circRNA)芯片篩選circRNA表達(dá)譜的差異發(fā)現(xiàn)，與鄰近正常組織相比，NSCLC樣本中circ_0016760表達(dá)水平最高。Li等[37]采用定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，circ_0016760在NSCLC組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而miR-1287負(fù)向調(diào)節(jié)GAGE-1的表達(dá)，circ_0016760作為miR-1287的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA促進(jìn)靶基因GAGE-1的表達(dá)，通過(guò)海綿化miR-1287上調(diào)GAGE-1表達(dá)，從而促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖和侵襲。Gjerstorff等[38]采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)NSCLC組織和正常肺組織中GAGE、NY-ESO1、SP17的表達(dá)，結(jié)果顯示，GAGE、NY-ESO1和SP17的表達(dá)與特定組織類型(腺癌和鱗狀細(xì)胞癌)無(wú)明顯相關(guān)性，但鱗狀細(xì)胞癌中GAGE、NY-ESO1和SP17高水平表達(dá)的占比更高，GAGE在Ⅱ～Ⅲa期NSCLC中的表達(dá)頻率顯著高于Ⅰ期，但未發(fā)現(xiàn)GAGE與生存終點(diǎn)的相關(guān)性，NSCLC中GAGE的表達(dá)頻率與MAGE-A3相似，目前MAGE-A3已作為疫苗靶點(diǎn)在NSCLC中進(jìn)行測(cè)試，提示GAGE有潛力成為NSCLC免疫治療的候選靶點(diǎn)和多抗原聯(lián)合的疫苗，在腫瘤的免疫靶向治療中有巨大潛力。Du等[39]針對(duì)p53、PGP9.5、SOX2、GAGE-7、GBU4-5、MAGEA1和CAGE 7種腫瘤相關(guān)抗原檢測(cè)腫瘤相關(guān)自身抗體水平，結(jié)果顯示，腫瘤相關(guān)自身抗體能區(qū)分良惡性肺部病變和無(wú)肺部結(jié)節(jié)肺疾病，靈敏度為56.53%，特異度為91.60%，且其結(jié)合CT檢查診斷的特異度可提高至95.80%，表明腫瘤相關(guān)自身抗體可用于基于血清的肺癌診斷工具的開(kāi)發(fā)，特別是與CT聯(lián)合應(yīng)用，可為肺癌的篩查和早期診斷提供更具臨床價(jià)值的檢測(cè)方法。

2.6GAGE與其他惡性腫瘤 除上述腫瘤外，目前對(duì)GAGE在其他惡性腫瘤(如食管癌、宮頸癌、喉癌、甲狀腺癌)中的表達(dá)和作用也有研究。G?tte等[40]評(píng)估了晚期糖基化終末產(chǎn)物受體和GAGE家族抗原作為頭頸部腫瘤免疫治療靶標(biāo)的可能性，GAGE在來(lái)源于喉和咽的10個(gè)正常黏膜標(biāo)本中的表達(dá)均為陰性，但其在腫瘤樣本中的表達(dá)均為陽(yáng)性。Figueiredo等[41]發(fā)現(xiàn)，喉鱗狀細(xì)胞癌中CTA的表達(dá)率很高，且與臨床分期有關(guān)，包括GAGE在內(nèi)的CTA可能是有價(jià)值的喉腫瘤疫苗靶標(biāo)，特別是對(duì)于預(yù)后較差的腫瘤。Chang等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，GAGE基因可能參與宮頸上皮內(nèi)瘤變向?qū)m頸癌的發(fā)生發(fā)展，故可能是子宮頸癌的治療靶點(diǎn)。Melo等[43]利用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)了包括GAGE家族的CTA在正常甲狀腺、甲狀腺腫、甲狀腺癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CTA在正常甲狀腺和甲狀腺腫中不表達(dá)，而乳頭狀癌和濾泡狀癌中GAGE的陽(yáng)性表達(dá)率為10.8%，髓樣癌中GAGE陽(yáng)性表達(dá)率為92.9%，低分化癌和未分化癌中GAGE陽(yáng)性表達(dá)率為66.7%，且GAGE的表達(dá)與性別顯著相關(guān)，可見(jiàn)GAGE等抗原在甲狀腺癌中明顯表達(dá)，表明該抗原具有作為甲狀腺癌生物標(biāo)志物的潛力。Iura等[44]采用免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)GAGE-7在子宮平滑肌肉瘤和非子宮平滑肌肉瘤中蛋白表達(dá)情況并比較其表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)GAGE-7在子宮平滑肌肉瘤中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于非子宮平滑肌肉瘤，推測(cè)GAGE-7可能是潛在的子宮平滑肌肉瘤免疫治療靶點(diǎn)。

3 小 結(jié)

GAGE基因在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用不容忽視，與惡性腫瘤增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的關(guān)系密不可分，有望成為腫瘤早期診斷和預(yù)后評(píng)估的分子標(biāo)志物，也是臨床靶向治療的重要方向。進(jìn)一步研究GAGE基因抗腫瘤藥物的機(jī)制對(duì)提高個(gè)體化免疫靶向治療的有效性有重要意義。目前，不同組織來(lái)源的腫瘤中GAGE子成員的表達(dá)和程度有所差異，而其在惡性腫瘤中的高表達(dá)趨勢(shì)是一致的，但具體作用機(jī)制和分子通路還需深入研究。隨著未來(lái)更多臨床研究和試驗(yàn)的進(jìn)展，GAGE基因有望在臨床診斷和治療中發(fā)揮更大的作用。