楊晨，全首禎，馬越云，董磊

(1.空軍特色醫(yī)學(xué)中心臨床檢驗(yàn)科，北京100142； 2.懷柔區(qū)中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 101400)

糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤及炎癥等一直困擾著人類生命健康。2020年中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告顯示，我國(guó)心腦血管疾病患者高達(dá)3.3億，故明確心腦血管疾病的病因，并針對(duì)病因進(jìn)行有效的預(yù)防是當(dāng)今醫(yī)學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)之一[1]。內(nèi)皮細(xì)胞受損可釋放多種細(xì)胞因子，引起白細(xì)胞趨化聚集，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成及發(fā)展，進(jìn)而引起心腦血管疾病[2]。此外，由血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷所導(dǎo)致的內(nèi)皮機(jī)械及生理功能受損也與心血管疾病的病理?yè)p傷相關(guān)，因此作為監(jiān)測(cè)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物成為近年的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)就目前臨床應(yīng)用和科研關(guān)注較多的血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物及其在血管內(nèi)皮損傷中的作用、在疾病診療過(guò)程中的指示作用進(jìn)行綜述。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及損傷危害

血管內(nèi)皮細(xì)胞是一種高度分化的扁平鱗狀上皮細(xì)胞，單層連續(xù)覆蓋于血管腔內(nèi)表面。作為循環(huán)血液與血管壁之間的機(jī)械屏障，血管內(nèi)皮細(xì)胞可選擇性地允許血液中的一些物質(zhì)進(jìn)入內(nèi)皮下和組織液，完成物質(zhì)交換。內(nèi)皮細(xì)胞在人體中發(fā)揮重要的內(nèi)分泌功能，通過(guò)內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌等多種方式分泌多種肽類和蛋白質(zhì)生物活性因子，改變血管通透性、介導(dǎo)血管炎癥、抑制血小板聚集與黏附、參與血管新生、影響組織與血液的物質(zhì)交換、參與調(diào)節(jié)血管平滑肌、控制血管舒張和收縮、平衡體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)發(fā)揮抗血栓作用等，其沿整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)遍及全身，涉及多個(gè)器官和組織。血管內(nèi)皮細(xì)胞利用機(jī)械特性發(fā)揮屏障作用，或通過(guò)膜受體感知血流信號(hào)變化，促使各種活性物質(zhì)失衡，最終導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)改變及不良后果的發(fā)生[2]。引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的因素較多，多種疾病(糖尿病、高脂血癥、炎癥性疾病等)會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮造成不同程度的損傷，導(dǎo)致其蛋白結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而影響生理功能的發(fā)揮。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，各種活性物質(zhì)的分泌平衡被打破，內(nèi)皮下脂質(zhì)入侵、血栓形成、炎癥反應(yīng)激活，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，易導(dǎo)致急性心肌梗死、腦梗死等危急癥的發(fā)生。因此深入研究血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)調(diào)控機(jī)制，早期發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)具有重要的臨床意義。

2 血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物

血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物是指血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮生理功能時(shí)所分泌的生物活性物質(zhì)，這些生物活性物質(zhì)具有維持血管張力、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等多種作用。早期的血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物主要用于判斷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，也可用于下肢靜脈曲張、高血壓、冠心病等血管性疾病的臨床診療監(jiān)測(cè)[3]。隨著研究的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞在代謝性疾病(如糖尿病)、感染性疾病(如膿毒血癥)、微血管病變、骨折后骨再生以及多種腫瘤中發(fā)揮重要作用[4]。血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物可用于相關(guān)疾病的危險(xiǎn)分層和預(yù)后判斷，并為疾病的防治提供新思路，在降低疾病發(fā)病率和死亡率方面具有重要意義[5]。目前多數(shù)實(shí)體腫瘤具有血管依賴性的特點(diǎn)，針對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的單克隆抗體為臨床治療腫瘤疾病提供了新思路。

2.1內(nèi)皮源性舒張因子(endothelium-derived relaxing factor，EDRF) 1980年Furchgott和Zawadzki[6]首次提出EDRF，該物質(zhì)是一氧化氮或與之密切相關(guān)的氧化還原產(chǎn)物，由L-精氨酸經(jīng)一氧化氮合酶催化生成，可作為多功能信號(hào)分子參與維持代謝及心血管穩(wěn)態(tài)[7]。正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮到內(nèi)膜下血管平滑肌和血管腔，激活血管平滑肌內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)鳥苷酸水平升高，鈣離子水平降低，最終出現(xiàn)內(nèi)皮依賴性的血管舒張。在高血脂、高血壓及糖尿病等危險(xiǎn)因素的持續(xù)作用下，血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)紊亂，一氧化氮生成減少，血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致血管收縮、氧化應(yīng)激、血栓形成和炎癥等多種病理反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)血管內(nèi)皮脫落，與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展密切相關(guān)[8]。一氧化氮在疾病的診斷、監(jiān)測(cè)方面缺乏特異性，臨床作用不突出，多應(yīng)用于藥物研究時(shí)檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞的功能和狀態(tài)。

2.2內(nèi)皮素 內(nèi)皮素是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種多肽類物質(zhì)，存在于多種組織細(xì)胞中，如神經(jīng)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、腎小管細(xì)胞等。內(nèi)皮素可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的有絲分裂和平滑肌細(xì)胞增殖，也能促使血管強(qiáng)烈收縮，在目前已知的縮血管物質(zhì)中，內(nèi)皮素的作用最強(qiáng)，特別是對(duì)小動(dòng)脈和微血管較為敏感，局部分泌的內(nèi)皮素有雙相調(diào)節(jié)效應(yīng)，可先舒張血管然后收縮血管，但以收縮效應(yīng)為主[9]。血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)皮素與一氧化氮之間的平衡失調(diào)，可引起腦血管舒張和收縮功能紊亂、腎血流動(dòng)力學(xué)異常、腎小球系膜增生及基底膜增厚，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生發(fā)展[9-11]。研究表明，腦梗死、腦出血患者血漿內(nèi)皮素水平可作為病情及評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)，內(nèi)皮素水平越高，患者病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差[12]。內(nèi)皮素作為一種血管收縮肽，參與調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜血流、維持胎盤循環(huán)穩(wěn)態(tài)等[13]，因此監(jiān)測(cè)內(nèi)皮素的異常分泌對(duì)婦科疾病的診斷也具有重要意義。此外，阻斷內(nèi)皮素有益于缺血性心臟病患者的康復(fù)，但該活性肽也具有保護(hù)性[14]。針對(duì)內(nèi)皮素在心腦血管疾病進(jìn)展中的作用，近年來(lái)眾多研究正致力于開發(fā)抗內(nèi)皮素療法，期待在心腦血管疾病的治療中起積極作用。

2.3血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF) vWF是促凝糖蛋白的一種，是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞所合成的大分子，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的凝血過(guò)程，其作為特異性標(biāo)志物可反映血管內(nèi)皮損傷及功能紊亂[15]。vWF在血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后即刻釋放入血，介導(dǎo)內(nèi)皮下膠原纖維與血小板的黏附，進(jìn)而激活血小板，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展，并且vWF參與血栓形成過(guò)程中白細(xì)胞的滾動(dòng)、黏附及溢出等[16]。研究表明，缺血性腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨血漿vWF水平的升高而增高，血壓升高可誘發(fā)血管損傷，增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激，故血漿高水平的vWF與高血壓腦出血的發(fā)病率密切相關(guān)[17-18]。此外，早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)孕婦妊娠期凝血指標(biāo)和vWF對(duì)了解機(jī)體凝血狀態(tài)和內(nèi)皮細(xì)胞損傷情況、協(xié)助診斷妊娠期高血壓以及評(píng)估病程具有重要意義[19]。vWF也是近年臨床抗血栓治療的研究熱點(diǎn)之一。

2.4凝血調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM) TM是由內(nèi)皮細(xì)胞合成的跨膜單鏈糖蛋白，位于內(nèi)皮細(xì)胞表面，參與協(xié)助凝血酶激活蛋白C系統(tǒng)，其作為反映血管內(nèi)皮損傷的金標(biāo)準(zhǔn)受到廣泛關(guān)注[20]。TM對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，可溶性TM水平升高，導(dǎo)致血管活性物質(zhì)代謝失衡，內(nèi)皮素分泌異常，血小板聚集增加，凝血功能發(fā)生紊亂[20]。血漿TM水平與心腦血管疾病、腫瘤及炎癥等密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測(cè)短暫性腦缺血患者TM水平可預(yù)測(cè)腦梗死的發(fā)生[21]。對(duì)于采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的老年患者，TM水平可作為短期繼發(fā)心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[22]。另外，TM在腫瘤患者血漿中的高表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程具有相關(guān)性[23]。血管內(nèi)皮損傷被證實(shí)與胰腺微循環(huán)障礙和急性胰腺炎的總體疾病進(jìn)程有關(guān)，TM可作為早期預(yù)測(cè)胰腺壞死發(fā)生的可靠指標(biāo)，對(duì)急性胰腺炎的臨床診療具有潛在應(yīng)用價(jià)值[24]。

2.5組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，t-PA)、纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)、組織型纖溶酶原激活物-抑制劑復(fù)合物(tissue-type plasminogen activator-inhibitor complex，t-PAIC) t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，是纖溶系統(tǒng)主要的生理性激活劑，可激活纖溶酶原為纖溶酶，進(jìn)而影響纖溶系統(tǒng)。PAI-1是單鏈糖蛋白，分子量為52 000，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，其他細(xì)胞(平滑肌細(xì)胞、巨核細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等)也可合成[25]。PAI-1可特異性抑制t-PA，兩者結(jié)合形成1∶1的復(fù)合物t-PAIC，進(jìn)而導(dǎo)致t-PA失活，t-PA與PAI-1之間的相互作用及動(dòng)態(tài)平衡可維持機(jī)體正常的纖溶活性，具有重要的生理功能[26]。研究顯示，血漿中的t-PAIC水平與冠心病的發(fā)生及發(fā)展呈正相關(guān)，同時(shí)也與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)[27]。解承娟等[28]研究發(fā)現(xiàn)，相較TM等其他血栓前標(biāo)志物，t-PAIC對(duì)腦血栓的檢測(cè)價(jià)值更高，具有較高的診斷效能及特異度。目前臨床常聯(lián)合檢測(cè)TM、t-PAIC、血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物及纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物用于預(yù)測(cè)多種疾病血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合檢測(cè)可以規(guī)避單項(xiàng)檢測(cè)靈敏度不足的問(wèn)題，有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)患者并給予干預(yù)措施。

2.6血管內(nèi)皮糖萼 血管內(nèi)皮上覆蓋的一層多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物為血管內(nèi)皮糖萼，帶負(fù)電荷，絨毛狀結(jié)構(gòu)。1966年Luft[29]在電鏡下首次觀察到血管內(nèi)皮糖萼為淡藍(lán)色熒光物質(zhì)。糖萼作為血管內(nèi)皮與血漿的天然屏障，可通過(guò)調(diào)節(jié)血管通透性，維持血管內(nèi)外液體平衡[30]。糖萼還可以阻隔血液細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子接觸，抑制血管內(nèi)凝血異常激活。內(nèi)皮糖萼中的多聚糖蛋白聚糖-1參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[31]。動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等多種疾病可引起糖萼脫落，導(dǎo)致血漿中糖萼的降解產(chǎn)物增多[32]。研究表明，血管內(nèi)皮糖萼組分水平與膿毒癥患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，保持血管內(nèi)皮糖萼的完整性并維持血液中低水平狀態(tài)可有效控制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞不受損傷[33]。目前已研制出氫溴酸山莨菪堿、鹽酸多奈哌齊等多種血管內(nèi)皮糖萼保護(hù)藥，但血管內(nèi)皮糖萼的損傷機(jī)制復(fù)雜，需進(jìn)一步研究探索、對(duì)藥物進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

2.7內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor，EPC) 1997年Asahara等[34]首次從人的外周血中分離出EPC，后證明其來(lái)源于骨髓。作為一類特殊的干細(xì)胞，在正常生理狀態(tài)下，骨髓EPC保持靜息狀態(tài)。在生理或病理?xiàng)l件下，機(jī)體會(huì)釋放大量的細(xì)胞因子，EPC大量增殖，隨著血液循環(huán)從骨髓進(jìn)入外周血中，一方面參與損傷血管的修復(fù)，另一方面釋放生長(zhǎng)因子，促進(jìn)缺血組織損傷后的內(nèi)皮化[35]。外周血中EPC到達(dá)損傷部位，歸巢到達(dá)血管內(nèi)皮受損部位，逐漸分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，最終參與內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)及血管新生。EPC動(dòng)員功能的正常對(duì)維持內(nèi)皮系統(tǒng)平衡有重要作用。有學(xué)者提出，牙周炎患者具有高動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，這可能與EPC數(shù)量和功能失調(diào)有關(guān)[36]。另有研究表明，EPC可增殖、遷移到腫瘤發(fā)生部位，并特異性參與腫瘤血管新生[37]。近年來(lái)，關(guān)于EPC作為抗腫瘤治療靶點(diǎn)的研究越來(lái)越多，相信未來(lái)會(huì)有更優(yōu)化甚至突破常規(guī)手術(shù)、放化療的癌癥治療方法出現(xiàn)。

2.8E-選擇素 血清E-選擇素是內(nèi)皮受損的標(biāo)志炎癥因子，是選擇素家族的一員，為單鏈糖蛋白，僅表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上，正常情況下內(nèi)皮細(xì)胞上的E-選擇素含量極少，當(dāng)有炎癥因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)表達(dá)增加[38]。劉祖秋等[39]研究表明，冠心病患者血清中E-選擇素水平明顯升高，高水平的E-選擇素可使白細(xì)胞黏附作用增強(qiáng)，有利于炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)還可加速斑塊破裂，影響斑塊穩(wěn)定性。E-選擇素可介導(dǎo)外周血中游離腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等發(fā)生黏附，是炎癥形成和胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的重要原因[40]。

2.9內(nèi)皮細(xì)胞微粒(endothelial microparticles，EMPs) EMPs是內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜上脫落的膜碎片，在細(xì)胞活化、代謝和凋亡過(guò)程中，磷脂酰絲氨酸外化后的質(zhì)膜向外起泡，形成微小膜囊泡釋放出來(lái)[41]。EMPs攜帶有內(nèi)皮細(xì)胞的自身抗原和受體，組成成分中富含磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂和鞘糖脂等，這些活性脂質(zhì)成分會(huì)在體內(nèi)發(fā)揮多生種物學(xué)作用，如激活炎癥細(xì)胞，引起血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，還可參與免疫調(diào)節(jié)等[42]。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮正常的功能、血管新生和炎癥反應(yīng)等均會(huì)受到EMPs影響，EMPs是動(dòng)脈粥樣硬化等疾病有效的生物化學(xué)標(biāo)志物[43]。EMPs對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的全因死亡也具有較高的預(yù)測(cè)效能，能夠?yàn)榕R床全因死亡的預(yù)測(cè)提供較高的參考價(jià)值[44]。此外，EMPs作為多種疾病的治療靶點(diǎn)或藥物載體有很大潛力，但受檢測(cè)技術(shù)影響，EMPs的臨床研究受到一定制約，提高檢測(cè)技術(shù)對(duì)深入研究具有重要意義[45]。

2.10內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體(endothelial protein C receptor，EPCR) EPCR是蛋白C抗凝系統(tǒng)家族的一員，相較蛋白C、蛋白S等其他成員發(fā)現(xiàn)較晚。1994年Fukudome和Esmon[46]在內(nèi)皮細(xì)胞上分離得到一分子量為460 000的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其為蛋白C和活化蛋白C的共同受體，即EPCR。最初認(rèn)為僅大血管的內(nèi)皮細(xì)胞表面存在EPCR，后發(fā)現(xiàn)肝、肺、心肌、胎盤等的動(dòng)脈中也高水平、特異性表達(dá)EPCR[47]。機(jī)體中有結(jié)合型EPCR和可溶性EPCR兩種存在形式，其中可溶性EPCR是由結(jié)合型EPCR受內(nèi)毒素、細(xì)胞因子等刺激后脫落進(jìn)入血液形成[47]。EPCR與蛋白C、抗原呈遞細(xì)胞和凝血因子等特異性結(jié)合，通過(guò)增強(qiáng)抗凝物質(zhì)的活性調(diào)節(jié)機(jī)體的抗凝，同時(shí)也參與抗炎反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用[48]。研究發(fā)現(xiàn)，EPCR可直接抑制病原體介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)[49]。在急性腦梗死患者的血漿中可溶性EPCR水平顯著升高，其表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重程度一致[50]。同時(shí)EPCR基因A4600G突變也與下肢深靜脈血栓及并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[51]。近年來(lái)，EPCR作為造血干細(xì)胞的表面標(biāo)志物，在血液、腫瘤相關(guān)疾病方面的應(yīng)用有待進(jìn)一步探索。

2.11內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1(endothelial cell specific-1，ESM-1) 1996年，ESM-1在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞互補(bǔ)DNA文庫(kù)中被發(fā)現(xiàn)，其是由內(nèi)皮細(xì)胞合成的蛋白多糖，在肺組織、皮膚微血管和冠狀動(dòng)脈等多個(gè)部位表達(dá)[52]。ESM-1的表達(dá)受血管生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子等多種因素影響，主要參與機(jī)體的抗炎反應(yīng)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥時(shí)，血液中ESM-1的水平會(huì)顯著升高，是血管內(nèi)皮損傷的炎癥標(biāo)志物[53]。研究發(fā)現(xiàn)，血清中ESM-1的表達(dá)水平與2型糖尿病合并大血管病變密切相關(guān)，在疾病的早期預(yù)測(cè)及作為治療靶點(diǎn)方面有潛在價(jià)值[54]。膿毒癥的轉(zhuǎn)歸與血清中ESM-1的水平獨(dú)立相關(guān)，可用于評(píng)估感染性疾病的病情以及參考制訂診療方案[55]。ESM-1與人類多種腫瘤緊密相關(guān)，其對(duì)腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移均有促進(jìn)作用，肝癌、肺癌等多種腫瘤高表達(dá)ESM-1，其通過(guò)免疫抑制、細(xì)胞增殖、淋巴管和血管生成等多個(gè)方面影響腫瘤患者的病情發(fā)展[56]。ESM-1在腫瘤患者的早期篩查、診療、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷等方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值，期待更加廣泛和深入的研究[57]。

3 小 結(jié)

血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物在多種疾病的診療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，然而各標(biāo)志物在不同疾病中的靈敏度和特異度差別較大，單項(xiàng)標(biāo)志物準(zhǔn)確度不佳，應(yīng)用于臨床的價(jià)值也不同。多種標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用可以幫助臨床更好地評(píng)估和判斷疾病的嚴(yán)重程度、預(yù)后及并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為后續(xù)治療提供更多可能性。此外，針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性的藥物正在積極研發(fā)，檢測(cè)相關(guān)血管內(nèi)皮標(biāo)志物為研究這些藥物的療效提供了基礎(chǔ)。但多個(gè)血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物的作用機(jī)制目前仍不明確，其能否應(yīng)用于臨床還需進(jìn)一步研究證實(shí)。