寇薇 程鈺玲 祝宇

腎上腺皮質(zhì)癌(adrenocortical carcinoma, ACC)是一種罕見(jiàn)的高侵襲性腫瘤，可以是有內(nèi)分泌激素分泌功能的也可以是無(wú)功能的，可表現(xiàn)為腹部腫塊或無(wú)臨床體征。其發(fā)病率極低(約為每年0.7～2.0人/100萬(wàn)人)，4歲前和50歲左右人群發(fā)病率較高，女性患病率高于男性(3∶2)[1]。ACC患者預(yù)后差，診斷時(shí)的腫瘤分期是影響其預(yù)后的關(guān)鍵因素，Ⅰ期患者的預(yù)期5年生存率為80%，而Ⅳ期患者的預(yù)期5年生存率僅為13%[2]。目前對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)ACC沒(méi)有可以治愈的方法，該類(lèi)患者大多數(shù)在1年內(nèi)死亡，但也存在極少數(shù)人群?jiǎn)斡妹淄刑够蛎淄刑孤?lián)合依托泊苷、阿霉素和順鉑(EDP-M)治療后，獲得了長(zhǎng)期的臨床獲益(病情穩(wěn)定或無(wú)病生存)[3-4]。

對(duì)于沒(méi)有手術(shù)機(jī)會(huì)或手術(shù)無(wú)法完全切除腫瘤的ACC患者，均可用米托坦進(jìn)行初始治療。單用米托坦可能會(huì)推遲或預(yù)防復(fù)發(fā)，但其并不能顯著提高無(wú)病生存期或總生存期(overall survival, OS)，且只有部分患者的生存時(shí)間得到了延長(zhǎng)[5]。在現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)告中，極少數(shù)病例有長(zhǎng)期疾病控制甚至較長(zhǎng)時(shí)間的完全緩解的情況[6-7]，但這些病例幾乎都是低級(jí)別的腫瘤。因此單用米托坦建議用于腫瘤分級(jí)低、器官累及少且術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間晚的患者，這類(lèi)患者可能從中得到的生存獲益較多[8]。但對(duì)于進(jìn)展迅速、累及器官多或高級(jí)別的腫瘤，目前普遍認(rèn)為米托坦聯(lián)合化療的方案對(duì)該類(lèi)患者腫瘤緩解率更高。對(duì)于晚期ACC，EDP-M是目前唯一批準(zhǔn)可行的一線治療方案。Fassnacht等[9]進(jìn)行的FIRM-ACT試驗(yàn)，共納入了304例無(wú)法行根治性手術(shù)的晚期ACC患者，將其隨機(jī)分為EDP-M組和米托坦+鏈佐星組，結(jié)果顯示兩組患者的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但EDP-M組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和客觀腫瘤緩解率均顯著高于米托坦+鏈佐星組，分別為5.0個(gè)月和2.1個(gè)月、23.2%和9.2%。

近年來(lái)，分子靶向治療藥物的出現(xiàn)為高效、低毒性治療ACC提供了新方向，針對(duì)ACC發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的信號(hào)通路進(jìn)行靶向藥物的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用也成為治療研究的熱點(diǎn)，這也為晚期或轉(zhuǎn)移性ACC的臨床治療開(kāi)辟了新思路。分子靶向治療是指針對(duì)ACC可能的致病機(jī)制環(huán)節(jié)，在細(xì)胞分子水平上，設(shè)計(jì)相應(yīng)治療藥物，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞特異性凋亡，且不影響癌旁正常組織細(xì)胞的一種全新的生物治療模式。目前研究的主要熱點(diǎn)包括胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor, IGF)信號(hào)通路、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號(hào)通路和酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)。本文將從以上3個(gè)方面對(duì)晚期ACC的靶向治療進(jìn)行闡述。

一、IGF信號(hào)通路

IGF信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的通路，其主要由配體IGF1、IGF2，受體IGF1R、IGF2R以及IGF結(jié)合蛋白和胰島素受體(insulin receptor, IR)等構(gòu)成[10]。IGF2基因位于染色體11p15區(qū)域，IGF2過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致IGF1R和IR激活下游基因，從而刺激細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[11]。

自20世紀(jì)90年代中期，IGF通路在ACC發(fā)生、發(fā)展中能起到重要的作用已被證實(shí)，IGF2、IGF1R及IR的表達(dá)量在ACC中顯著增高，其表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)[12]。這一發(fā)現(xiàn)使該靶點(diǎn)成為ACC治療的研究熱點(diǎn)之一。Barlaskar等[13]和Almeida等[14]的研究表明，選擇性IGF1R抑制劑NVP-AEW541和IGF1R單克隆抗體西妥木單抗不僅可以抑制NCI-H295腫瘤細(xì)胞系的增殖，對(duì)裸鼠異體移植腫瘤也有抑制作用。在臨床前研究和部分早期臨床試驗(yàn)中，都證實(shí)抑制IGF1R可能對(duì)ACC治療有效，這也推進(jìn)了林西替尼(linsitinib，OSI-906)的Ⅲ期試驗(yàn)[13,15-17]。

林西替尼是IGF1R和IR的特異性抑制劑。2015年，F(xiàn)assnacht等[18]完成了林西替尼的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)。然而，這項(xiàng)研究結(jié)果顯示林西替尼和安慰劑組的OS和PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但值得關(guān)注的是，有3例患者獲得了持續(xù)的部分緩解，這可能表明少數(shù)患者對(duì)IGF1R抑制劑治療有效，可以進(jìn)一步根據(jù)這部分患者的遺傳基因圖譜，啟動(dòng)基于分子的實(shí)驗(yàn)，為ACC制定個(gè)體化治療方案。

二、mTOR信號(hào)通路

mTOR是一種分子量為289 kDa 的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化和遷移中起到重要作用。mTOR接收來(lái)自細(xì)胞應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝水平和多種生長(zhǎng)因子的信號(hào)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、IGF、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor, EGF)和血小板源性生長(zhǎng)因子[19]。

如De Martino等[12]的研究所述，IGF2過(guò)表達(dá)是ACC的發(fā)病機(jī)制之一，而mTOR通路是IGF細(xì)胞內(nèi)作用的主要媒介之一，因此mTOR通路很可能是ACC治療的一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)。De Martino等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，在既往針對(duì)mTOR通路在ACC表達(dá)的研究中，只有部分ACC樣本表達(dá)mTOR通路的主要磷酸化蛋白，這表明該通路只在部分ACC患者中被激活。另外，既往多項(xiàng)研究均表明mTOR抑制劑(包括西羅莫司、依維莫司和替西羅莫司)與IGF1R抑制劑或米托坦聯(lián)合使用較單獨(dú)使用mTOR抑制劑更有效[12,21-22]。

此外，很少有研究評(píng)估m(xù)TOR抑制劑對(duì)人ACC癌細(xì)胞株(包括NCI-H295R及其克隆HAC15和SW13)和ACC原代培養(yǎng)細(xì)胞作用效果的差異。有研究表明，mTOR抑制劑對(duì)SW13細(xì)胞系的抗增殖作用強(qiáng)于NCI-H295R，且僅對(duì)部分ACC原代培養(yǎng)細(xì)胞表現(xiàn)出抗增殖作用[22-24]。需要注意的是，SW13細(xì)胞系作為ACC的模型仍存在爭(zhēng)議?？紤]到這一點(diǎn)，以及人ACC癌細(xì)胞株作為ACC臨床前模型的其他潛在局限性，有可能找到對(duì)mTOR抑制劑敏感性更高的那一部分ACC患者。De Martino等[24]的實(shí)驗(yàn)也表明，西羅莫司僅在特定的ACC原代培養(yǎng)細(xì)胞中能顯著降低細(xì)胞的存活率并抑制皮質(zhì)醇的分泌。

以上這些數(shù)據(jù)表明，可能存在一部分ACC患者比其他患者對(duì)mTOR抑制劑更敏感。因此，有必要進(jìn)一步研究發(fā)掘生物標(biāo)志物以預(yù)測(cè)ACC患者對(duì)mTOR抑制劑的敏感性。然而，這類(lèi)臨床試驗(yàn)在ACC這種罕見(jiàn)的疾病中進(jìn)行是極其困難的。在研究出選擇性生物標(biāo)志物之前，將mTOR抑制劑與其他藥物聯(lián)用或許是更有效且謹(jǐn)慎的選擇。

三、TKI

TKI是治療多種惡性腫瘤的有效靶點(diǎn)，如用于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的舒尼替尼和依維莫司，以及用于治療不同亞型甲狀腺癌的卡博替尼、凡德他尼、索拉非尼和樂(lè)伐替尼[25-26]。這些藥物可能會(huì)抑制調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成的級(jí)聯(lián)信號(hào)。有研究表明，在ACC中酪氨酸激酶受體信號(hào)通路被過(guò)度激活，主要包括IGF-IGFR系統(tǒng)、EGF-EGFR系統(tǒng)和VEGF-VEGFR系統(tǒng)[27]，其中研究較多的VEGF信號(hào)通路在多種惡性腫瘤中被過(guò)度激活。

VEGF信號(hào)通路在腫瘤血管生成中起到重要作用，Xu等[28]對(duì)24例ACC患者和20例腎上腺皮質(zhì)瘤(adrenocortical adenoma, ACA)患者的腫瘤組織進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)ACC的VEGF表達(dá)陽(yáng)性率(70%)明顯高于ACA(25%)，這說(shuō)明VEGF在ACC中高表達(dá)以維持其腫瘤的血供，抗血管生成可能可以成功治療ACC。Mariniello等[22]和Kroiss等[29]的臨床前研究也發(fā)現(xiàn)索拉非尼和舒尼替尼對(duì)晚期ACC有一定療效。

然而在Berruti等[30]的Ⅱ期臨床研究中，9例接受索拉非尼聯(lián)合紫杉醇治療的晚期ACC患者，因早期腫瘤進(jìn)展而提前終止了試驗(yàn)。在SIRAC Ⅱ期試驗(yàn)中，35例難治性ACC患者接受舒尼替尼治療，其中僅有5例在治療進(jìn)行到12周時(shí)的首次療效評(píng)估中顯示病情穩(wěn)定，且在所有試驗(yàn)人群中，中位PFS僅為2.8個(gè)月[31]。值得關(guān)注的是，該項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)了米托坦可能導(dǎo)致舒尼替尼及其活性代謝物的低血漿濃度。由于米托坦激活的CYP3A4能加速藥物的代謝，且米托坦的藥物半衰期很長(zhǎng)，停藥后仍能長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度。因此，在未來(lái)設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)納入長(zhǎng)期停用米托坦或血藥濃度相對(duì)較低的患者。

此外，在既往小樣本晚期ACC患者的試驗(yàn)研究中，阿西替尼、多韋替尼、吉非替尼、厄洛替尼和替西羅莫司都沒(méi)有表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生存獲益，僅有部分ACC患者獲得了客觀的腫瘤緩解和生存獲益[32]。

四、免疫治療

除了靶向治療以外，在過(guò)去的二十幾年中，我們對(duì)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)也取得了巨大的進(jìn)展。抑制抗腫瘤的免疫途徑和免疫檢查點(diǎn)的藥物如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4、程序性細(xì)胞死亡分子-1(programmed cell death-1, PD-1)及其配體PDL-1都是腫瘤學(xué)上的重要突破，并被證實(shí)對(duì)多種腫瘤如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮細(xì)胞癌等有效[33]。

PD-1是由B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞表達(dá)的一種跨膜蛋白，它參與免疫應(yīng)答的調(diào)控，在抗腫瘤、抗感染和抗自身免疫性疾病等方面均有重要意義。PD-1是抑制性分子，與其配體PDL-1或PDL-2結(jié)合后可直接抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，通過(guò)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的誘導(dǎo)和維持作用來(lái)抑制T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答，還可以阻斷特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌[34]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答率與非同義突變負(fù)荷呈正相關(guān)，相關(guān)研究表明ACC中8.9%的細(xì)胞具有超過(guò)192個(gè)非同義突變，屬于中等突變負(fù)荷，由此看來(lái)免疫治療對(duì)ACC也是可行的[35]。

近5年有關(guān)ACC免疫治療的臨床試驗(yàn)所得到的患者生存獲益均較低，在一些小樣本的研究中，其中位PFS僅為1.8、2.1和6.75個(gè)月[36-38]。2019年，Raj等[37]的Ⅱ期研究中，納入了39例晚期ACC患者來(lái)評(píng)估派姆單抗(200 mg)的臨床療效，雖中位PFS僅為2.1個(gè)月，但其疾病控制率為52%，且中位OS有近25個(gè)月，這說(shuō)明免疫治療對(duì)一部分患者有效。

免疫治療對(duì)ACC的臨床療效欠佳，可能的原因是大部分ACC患者存在內(nèi)分泌激素疾病，而糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素水平升高(腫瘤分泌)和外源性糖皮質(zhì)激素的補(bǔ)充(接受米托坦治療的ACC患者需要補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素治療)都有可能減弱免疫治療效果[39]。另外，最近有研究指出免疫檢查點(diǎn)阻斷治療需要CD8+細(xì)胞存在于腫瘤微環(huán)境中，而腫瘤細(xì)胞中一些特定的分子通路激活會(huì)導(dǎo)致CD8+細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變，從而削弱局部腫瘤免疫反應(yīng)[40]。這些特定的分子通路就包括參與了ACC發(fā)病機(jī)制的Wnt/β-catenin擴(kuò)增和TP53突變。這也可能是ACC免疫抵抗的潛在機(jī)制之一。

五、小結(jié)與展望

隨著對(duì)ACC發(fā)病分子機(jī)制研究的不斷深入，多種針對(duì)其生長(zhǎng)、增殖、分化過(guò)程的靶向藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)。然而由于ACC的罕見(jiàn)性，多種靶向治療藥物僅在臨床前的細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段療效較好，少部分入組臨床試驗(yàn)研究的靶向藥物試驗(yàn)結(jié)果欠佳。未來(lái)應(yīng)尋找針對(duì)特定獲益人群的分子靶標(biāo)，推進(jìn)個(gè)體化治療的發(fā)展。此外，免疫治療也可能是ACC治療的可行方法，或許未來(lái)可以嘗試靶向治療、免疫治療和放療聯(lián)合的治療方案。