吳玲 魏龍

作者單位：412007 株洲市中心醫(yī)院藥學(xué)部

患者，男，74歲。2020年11月因主訴“進(jìn)行性排尿困難1年，加重5個(gè)月”入院。既往有2型糖尿病史20余年、冠心病史(心律失常型)7年，否認(rèn)高血壓病史，入院時(shí)血壓為141/78 mmHg。行前列腺穿刺活檢，病檢顯示前列腺腺泡細(xì)胞癌，Gleason評(píng)分為4+4=8/10，分級(jí)分組(4)。免疫組化：Syn(-)，P63(-)，PAX-8(-)，Ki-67(約30%+)，P504s(+)，PSAP(+)，PSA(+)，CK-pan(+)。tPSA 320 ng/ml，fPSA 50.56 ng/ml，診斷為前列腺癌(T2cN0M1)。出院后予以藥物內(nèi)分泌治療：戈舍瑞林，3.6 mg/次，皮下注射，1次/28 d；阿比特龍，1 000 mg/次，口服，1次/d。

2020年12月，患者因“氣促、雙下肢水腫半個(gè)月”入住心血管內(nèi)科，入院時(shí)血壓為165/100 mmHg，自述近1個(gè)月自測(cè)血壓最高為200/100 mmHg。氣促、雙下肢水腫查因，考慮為藥物性心衰，遂予停用阿比特龍。予以抗凝、利尿擴(kuò)管、控制血壓及血糖等治療后，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后藥物調(diào)整為：戈舍瑞林，3.6 mg/次，皮下注射，每4周1次；阿比特龍，500 mg/次，口服，1次/d；醋酸潑尼松，5 mg/次，口服，1次/d。

2021年7月，患者因“雙下肢水腫進(jìn)行性加重，端坐呼吸，夜間陣發(fā)性呼吸困難”入院。予以對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)，出院后患者將阿比特龍減量至250 mg/次，口服，1次/d。tPSA 7.35 ng/ml，fPSA 1.32 ng/ml。

2021年8月，患者自行合并服用阿比特龍和比卡魯胺，再發(fā)氣促加重，且伴發(fā)雙下肢水腫，腦利鈉肽 19 700 ng/L。入院后予以停藥和對(duì)癥支持治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后患者未再服用阿比特龍。tPSA 6.85 ng/ml，fPSA 1.09 ng/ml。

討論阿比特龍為第二代抗雄激素藥物。2015年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將阿比特龍應(yīng)用于我國(guó)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)患者的治療。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于未合并腹部轉(zhuǎn)移的無(wú)癥狀或癥狀輕微的mCRPC患者，阿比特龍可明顯延長(zhǎng)影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間并能減緩疼痛的進(jìn)展，推遲化療和阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用，延緩體能狀況的惡化[1]。同樣，對(duì)于多西他賽化療后進(jìn)展的mCRPC患者，阿比特龍聯(lián)合潑尼松也可以延長(zhǎng)中位生存時(shí)間[1]。

以“阿比特龍”和“藥物不良反應(yīng)”或“Abiraterone”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，文獻(xiàn)類型選擇“case report”或“RCT”，排除重復(fù)病例后，共檢索到26例阿比特龍不良反應(yīng)的案例報(bào)道。其中11例為阿比特龍相關(guān)的心血管不良反應(yīng)[2]，包括QT間隙延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)室速和心力衰竭；藥物相互作用方面，瑞舒伐他汀與阿比特龍聯(lián)用導(dǎo)致橫紋肌溶解并導(dǎo)致急性腎功能損傷4例[3-6]，胰島素促泌劑與阿比特龍聯(lián)用導(dǎo)致低血糖2例[7]，奮乃靜與阿比特龍聯(lián)用導(dǎo)致嗜睡1例[8]。

根據(jù)上述病例報(bào)道，瑞舒伐他汀、格列齊特、瑞格列奈、奮乃靜與阿比特龍有明確的相互作用，其中格列齊特、瑞格列奈、奮乃靜停藥后不良反應(yīng)未再發(fā)生，瑞舒伐他汀與阿比特龍聯(lián)用導(dǎo)致橫紋肌溶解則有多篇報(bào)道可驗(yàn)證。本例患者因自行加用比卡魯胺后，心衰發(fā)作。而比卡魯胺是CYP3A4的抑制劑，因此阿比特龍聯(lián)用相關(guān)藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。

根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果，本例患者阿比特龍導(dǎo)致心衰的因果評(píng)價(jià)為“很可能”。原因?yàn)椋孩僭摶颊咝乃グl(fā)作與阿比特龍有時(shí)間上的相關(guān)性，患者頻繁心衰發(fā)作均發(fā)生在使用阿比特龍之后；②符合阿比特龍所已知可能發(fā)生的不良反應(yīng)；③停用阿比特龍后，患者心衰癥狀緩解；④患者原發(fā)疾病不能解釋。因此判斷為阿比特龍所引起的心衰。

阿比特龍說(shuō)明書推薦服用劑量為1 000 mg/d，對(duì)于肝功能受損的患者，如在治療期間發(fā)生肝毒性的患者，可將劑量減至750 mg/d或500 mg/d；對(duì)于腎損傷患者，無(wú)需調(diào)整。本例患者多次降低阿比特龍用量，用藥期間tPSA、fPSA均無(wú)變化，排尿困難癥狀完全緩解。提示應(yīng)根據(jù)患者肝腎功能、代謝情況來(lái)制定個(gè)體化的阿比特龍給藥方案，可聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物與阿比特龍及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度來(lái)調(diào)整患者用藥劑量，以達(dá)到減少患者用藥費(fèi)用和提高臨床療效的目的。