邵 毅 陳魯嘉 鄒 潔

干眼(DE)是一種常見的眼部疾病，與男性相比，女性的DE患病率更高，并且隨著年齡的增長而增加。最近一項基于人口的研究發(fā)現(xiàn)，50歲以上的人群DE患病率為11.3%，且75歲以上的女性患病率高達22.8%[1]。隨著人口老齡化加劇，DE的患病率將會持續(xù)增加。DE主要致病因素有淚膜不穩(wěn)定、上皮功能損傷、炎癥反應[2]、瞼緣異常和神經損傷[3]。Van 等[4]研究表明，季節(jié)性環(huán)境條件與DE之間存在顯著聯(lián)系，在該研究中，有近一半的應答者表示，季節(jié)性天氣條件對他們的癥狀有顯著影響，尤其是風和陽光，且這種影響在夏季和冬季更顯著。DE其他可能的致病因素還包括糖尿病進展或惡化和隱形眼鏡的磨損[5-6]。最新的研究表明，DE是一種炎癥性疾病，與自身免疫性疾病有許多共同特征。眼表對環(huán)境因素、感染、內源性應激、抗原等的應激反應被認為是DE的觸發(fā)機制。促炎細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶導致自身反應性輔助性T細胞擴張，從而浸潤眼表和淚腺，最終導致眼表損傷、炎癥，形成惡性循環(huán)[7-8]。目前，DE分為2種類型：淚液分泌減少型DE和淚膜蒸發(fā)增加型DE。

1 DE的致病因素

1.1 瞼板腺功能障礙瞼板腺位于上下眼瞼水平，其在眼表分泌的脂質形成了淚膜的最外層，在眨眼時具有潤滑功能，并具有防止淚液蒸發(fā)的功能[9]。瞼板腺功能障礙(MGD)是瞼板腺末端導管阻塞引起腺體分泌異常，是淚膜蒸發(fā)增加型DE最常見的原因[10]。MGD引起的分泌物成分變化會導致淚膜出現(xiàn)泡沫，通?？梢娪贛GD患者眼瞼邊緣[11]。淚膜的脂質缺乏會促進淚液蒸發(fā)、高滲和炎癥的增加；共生細菌的感染，如金黃色葡萄球菌感染，也是慢性眼瞼炎的原因。此外，一些慢性炎癥，如酒渣鼻、脂溢性皮炎或銀屑病，也在MGD的病理生理過程中發(fā)揮作用，這些慢性炎癥會刺激炎癥細胞釋放細胞因子和基質金屬蛋白酶激活劑，從而導致眼表損傷[12]。

1.2 衰老及其相關因素隨著年齡的增長，研究人員觀察到瞼板腺體逐漸萎縮退化，并伴隨分泌活動的進行性功能障礙[13]。患者眼瞼會變得松弛，出現(xiàn)退縮、內翻、外翻和眼瞼下垂等現(xiàn)象。水平眼瞼松弛是更年期眼瞼錯位最常見的原因。眼瞼錯位會導致角膜暴露、淚膜分布不良和淚液流出異常，50%～70%的患者會出現(xiàn)流淚不適綜合征[14]。結膜松弛癥是淚液流出不良的另一個顯著原因，其特征是眼球和眼瞼之間有多余的球結膜[15]。有研究者提出，累積日曬導致的彈性變性和淚膜清除延遲會導致炎癥變性[16]。炎癥變性一旦形成，多余的褶皺會干擾下淚半月板，進而導致下淚點阻塞。同時，隨著年齡的增長，角膜敏感度逐漸降低。有研究表明，中央角膜敏感度在60歲之前保持穩(wěn)定，隨后急劇下降，這使得老年人更容易患上角膜敏感度缺失癥[17]。

1.3 炎癥反應Sj?gren綜合征(SS)是房水缺乏癥的一種類型。SS是一種以外分泌腺功能障礙為特征的慢性炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，SS患者淚液中的白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平均有升高。IL-6水平除與疾病嚴重程度相關外，還被發(fā)現(xiàn)與淚膜和眼表參數(shù)相關[18]?；加兴詼I液缺乏癥的SS患者與患有水性淚液缺乏癥的非SS的DE患者進行比較的結果顯示，前者的淚液蒸發(fā)增加，鎂分泌減少，脂質層缺乏[19]。除SS外，DE綜合征還與多種系統(tǒng)性疾病存在關聯(lián)，如類風濕性關節(jié)炎、硬皮病、多發(fā)性肌炎、淋巴瘤、淀粉樣變、血色素沉著病、結節(jié)病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡[20]。

1.4 隱形眼鏡、電子產品的過度運用以及屈光/白內障手術副作用過度使用隱形眼鏡可能會大大增加淚膜功能障礙綜合征的風險。使用隱形眼鏡會導致基底上皮細胞密度降低，腺泡單位直徑減小，腺孔直徑增大，分泌反應增強，腺周間隙不均勻性增大。高溫、高濕度、風、煙、煙霧和空調等則會導致淚液蒸發(fā)率增高。長時間使用電腦會增加暴露的眼表面積，眨眼頻率降低，淚膜的穩(wěn)定性和效率也隨之降低[21-22]。

激光原位角膜磨鑲術和屈光性角膜切除術是用于矯正屈光不正的最常用的手術方式。盡管二者均可達到屈光效果，但這兩種手術均會對淚膜產生副作用?；颊咝g后的神經生長因子水平降低，可能會誘發(fā)神經營養(yǎng)性上皮疾病[23]。因此，術后最初幾個月患者需要使用淚液替代物，白內障手術也是如此。白內障手術對神經叢的損傷會損害角膜敏感性，最終導致眨眼頻率降低，淚膜蒸發(fā)增加，并對淚液產生的刺激減弱。Li等[24]對37例DE患者的致病因素進行分析發(fā)現(xiàn)，晶狀體超聲乳化術后患者DE的發(fā)生率顯著增加。

2 DE的診斷和評估

DE的核心特征為淚膜內穩(wěn)態(tài)的喪失。因此，熒光素淚膜破裂時間(FTBUT)、淚液滲透壓和眼表染色等能反映淚膜穩(wěn)定狀態(tài)的指標越來越受到關注，成為DE的診斷標準[25]。與淚膜破裂時間(TBUT)相比，淚液量檢查在臨床上似乎不那么重要，只在判斷DE的類型或嚴重程度時使用，造成這種情況的一個主要原因是缺乏準確且成本效益高的檢測方法。以Schirmer 測試為例，盡管Schirmer 測試因其廉價、方便的優(yōu)點成為臨床和研究中最常用的淚液容量評估方法之一，但該方法具有侵入性，且重復性不佳，一直存在爭議。近年來，撕裂體積檢測方法迎來了巨大的發(fā)展，出現(xiàn)了非接觸式評估方法，如淚液半月板(TM)和帶狀半月板(SM)評估，它們極大地彌補了上述缺點[26]。

目前，對DE的診斷和評估包括主觀癥狀和客觀體征。選擇FTBUT和眼表染色評分作為DE評估的主要指標時，SM與DE癥狀和體征之間存在顯著相關。而研究人員利用OCT發(fā)現(xiàn)，SM的結果與FTBUT顯著相關，這意味著侵入性比FTBUT小的SM甚至可能在某些特定情況下取代FTBUT。此外，SM與眼部癥狀評分量表之間存在明顯負相關，這也意味著SM可以反映眼部不適。更為重要的是，SM具有成本低、簡單、易于操作且舒適度高的優(yōu)點，尤其適用于大規(guī)模DE篩查和流行病學調查[27]。許多研究表明，對于淚河高度(TMH)-OCT和淚河面積(TMA)-OCT的測量，其結果具有良好的可重復性，并與SM結果有很強的正相關[28]。目前，DE專家委員會提出了一個簡便的三步流程，以便更好地定義DE的診斷，內容如下：第一步是通過問卷詢問癥狀；第二步是在裂隙燈下觀察眼表，以了解淚膜、眼表上皮損傷情況和眼瞼的染色狀況；第三步是評估淚膜清除和角膜敏感度[29]。

3 治療

3.1 改善癥狀由于缺乏單一的臨床評估方法以及DE癥狀的廣泛差異，DE的診斷和后續(xù)治療極具挑戰(zhàn)性。此外，患者訴說的癥狀通常與觀察到的臨床表現(xiàn)不一致，這也使DE診斷治療難度增加。淚液替代物常用于治療DE以改善癥狀，值得注意的是，淚液替代品并不是專門為改善DE癥狀而設計的，而是為防止癥狀累積設計的。因此，應全天定期滴注淚液替代品以避免癥狀加重，而不是按需使用。同樣重要的是，應考慮一些滴眼液配方含有的可能對眼表產生不利影響并誘發(fā)有害癥狀的防腐劑，在這些情況下，限制這些滴眼液的長期使用非常重要，如透明質酸之類的聚合物可以通過增加淚膜體積，眼表濕潤性，并促進液體擴散來校正淚膜體積以增加淚膜穩(wěn)定性，從而改善癥狀。近年來，市場上出現(xiàn)了新一代的由具有不同特性的聚合物組合而成的多效淚液替代品，如與天然淚液和血清具有許多相似性的血小板衍生產品在DE中得到應用，包括脂質、蛋白質、抗菌元素和生長因子[30]。有研究表明，自體或異體血清滴劑可以改善DE的癥狀和客觀體征，這些較新的產品所含的血小板濃度是血清滴劑的3～5倍，可以最大限度地提高生長因子、細胞間黏附分子和α顆粒釋放的細胞因子濃度[31-32]。

3.2 炎癥管理炎癥是導致DE惡性循環(huán)的重要因素，也是導致DE慢性化的重要因素，因此，控制炎癥是預防和治療慢性DE的基礎[33]。有證據(jù)表明，DE 中的長期炎癥會引起上皮細胞形態(tài)和功能變化，這可能導致炎癥細胞因子，如IL-1ɑ、IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-ɑ，基質金屬蛋白酶表達譜的改變。在長時間刺激的情況下，這些分子和其他分子(如細胞間黏附分子1)的表達可能觸發(fā)適應性免疫通路的激活，使淋巴細胞遷移到結膜，并引發(fā)慢性免疫介導的炎癥反應。控制和減少可能源自上皮損傷和環(huán)境壓力來源的眼表炎癥，是所有治療方案的一個關鍵組成部分。因此，炎癥的有效控制是DE癥狀改善的前提。

皮質類固醇通常用于治療眼表炎癥，特別是較溫和的皮質類固醇，如眼表上皮細胞自然產生的類固醇。在某些生理條件下，通常有助于調節(jié)發(fā)生炎癥過程的皮質醇(在用作藥物時稱為氫化可的松)可由上皮細胞在眼表產生，并作為抗環(huán)境抗原的保護機制[34]。高-中效價分子的皮質類固醇對DE的治療已被證明是有效的，但因有嚴重的副作用，不建議長期使用。進行眼表治療時建議逐漸減少強效皮質類固醇的用量，如果強效皮質類固醇用量減少后仍有效，可以換用較低劑量的溫和皮質類固醇繼續(xù)抗炎治療，以便長期使用。對于輕度類固醇的使用，如氫化可的松，高度適用于DE患者，建議用其進行長期抗炎治療[35]。這種治療被認為比使用其他類型的皮質類固醇分子更安全，然而，在治療期間必須檢查眼壓和晶狀體狀態(tài)，因為這些傳統(tǒng)的皮質類固醇應用于DE治療可能會導致高眼壓。有最新的研究制備了負載1-溴庚基氟辛烷和粉防己堿的脂質體(PFOB@LIP-Tet)，它可以通過抗炎有效治療DE，并且對眼壓幾乎無影響，這為DE抗炎的治療提供方向[36]。

omega-3 脂肪酸、環(huán)孢菌素A、他克莫司和立他司特均被認為是可能的治療炎癥的藥物。omega-3是一種有效的補充劑，能夠通過形成有效的抗炎和促分解脂質介質來解決部分炎癥問題[37-39]。最近的一項研究表明，使用含有 n-3 二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的滴眼液對整個眼表系統(tǒng)具有積極作用，并且可能是治療 DE 和屈光性角膜切除術的補充治療策略[40]。非甾體抗炎藥可以介導花生四烯酸級聯(lián)的分解，副作用是導致角膜敏感性降低和角膜點狀溶解，如無特殊情況，目前不建議使用[41]。阿奇霉素能恢復油脂中類胡蘿卜素的水平，減輕DE的癥狀和體征[42]。其他藥物或藥物分子，包括環(huán)孢菌素 A、他克莫司和立他司特，可以通過抑制淋巴細胞遷移到眼表而起作用，但與皮質類固醇相比，它們需要更長的時間才能有效控制炎癥[43-46]。

正確使用淚液替代品在幫助控制眼表炎癥過程中發(fā)揮重要作用，淚液替代品可以改善淚液清除并降低促炎劑的濃度。與淚液替代品不同，淚點塞通過抑制淚液清除來延長淚液在眼表上的持久性，因此，淚點塞應在不存在眼表炎癥的情況下或在特定社交場合(如慶?；顒踊蚴褂靡曨l終端時)中應患者要求短時間使用。

3.3 上皮保護DE治療的另一個關鍵是上皮保護，上皮保護是中斷上皮損傷期間產生的促炎細胞因子維系的惡性循環(huán)所必需的。海藻糖已被證明是一種能夠改善與 DE 相關的細胞代謝功能障礙并控制炎癥可能治療工具。這種天然存在的糖是一種在許多生物體中含量很高的非還原性二糖，是參與組成脫水生物(具有幾乎完全脫水能力的生物)的關鍵物質[47]?；谶@些特點，治療過程中可以使用海藻糖保護的羊膜進行眼表重建。此外，海藻糖有效控制炎癥的能力是由于轉錄因子E-boxB/自噬細胞降解途徑的激活，并且，其還可能參與維持角膜穩(wěn)態(tài)并抑制細胞死亡期間誘導凋亡的炎癥損傷[48]。目前，已有研究表明，海藻糖通過多種機制保持細胞及細胞器的完整性，但機制尚未完全清楚[49]。

透明質酸具有良好的生物相容性、獨特的物化性質以及多樣的生理功能，其相關材料已被廣泛應用于醫(yī)藥、食品、化妝品等領域[50]，被認為是淚液替代物配方中的一種重要成分，具有增加黏度，延長滯留時間，優(yōu)化眼表水合作用和潤滑的作用。市場上存在幾種淚液替代物配方，特別是在歐洲，不同配方中透明質酸的濃度、分子量和黏度均不相同。某些產品中，為解決 DE 的特定方面問題，還在透明質酸鈉中添加額外成分。通常，黏性溶液用于治療需要恢復上皮的情況，而當需要增加淚液清除時，則使用黏性較低的滴眼液。

直接的炎癥損傷或缺乏上皮保護可使角膜上皮的游離神經末梢對環(huán)境刺激更加敏感，易誘發(fā)神經性疼痛[51]。然而，對癥治療的療效較差，并因缺乏及時性和有效性，治療通常不符合相關規(guī)定。隱形眼鏡(鞏膜接觸鏡和硅水凝膠)以及血液來源的滴眼液已被推薦為這種情況的可能治療方法[52-53]。而另一種采用γ-氨基丁酸模擬物處理中樞神經系統(tǒng)的方法則被建議用于治療外周疼痛[54]。

3.4 眼瞼管理為進行全面的眼表治療，醫(yī)生還要考慮其他因素，特別是對有MGD和神經損傷的患者。MGD和瞼緣炎都是由瞼板腺疾病所致，可以單獨進行考慮，但其發(fā)病更常與皮膚改變相關，表明患者可能存在一般的皮脂腺功能障礙。酒渣鼻是一種影響面部皮膚的慢性皮膚病，其特征是短暫的血管舒張、持續(xù)的毛細血管擴張，并伴有丘疹和膿皰。酒渣鼻患者經常伴有嚴重的MGD和瞼緣炎，這可能導致更晚期的角膜新生血管形成。對于這種病癥，口服四環(huán)素(如米諾環(huán)素和強力霉素)和局部抗炎治療均有效[46，55]。

為了控制 MGD/瞼緣炎，需要采取一些必要措施，如通過溫敷/熱敷和藥用濕巾、局部或全身抗生素治療、抗炎藥物和黏度較低的淚液替代物來增加淚液清除，改善眼瞼衛(wèi)生。為了控制患者癥狀，滴淚液替代物的頻率應保持一致(每天4～6次)，建議使用含有omega-3多元不飽和脂肪酸、EPA 和 DHA分子的蛋白滴劑(每天2～3次)。此外，淚液替代物中的部分成分對眼表有較好的物理和生物保護作用，如纖維素衍生物，特別是與上皮細胞黏附良好的高濃度纖維素衍生物可增加淚液替代物的停留時間和淚膜體積[56]；羥丙基瓜爾膠則對于潤滑眼瞼和眼球表面之間的界面，減少上皮應力有較好效果[57]。

新治療方法LipiFlow，可使眼表的溫度和壓力處于安全的水平，與傳統(tǒng)的溫敷/熱敷相比，在改善 MGD 的體征和癥狀方面表現(xiàn)得更加高效和穩(wěn)定[58]。醫(yī)生應告知有瞼緣問題的患者，他們的疾病是由瞼板腺的結構改變引起的慢性疾病，僅可以通過治療減少偶然性發(fā)作，但不能根治。若病情惡化，醫(yī)生應考慮給予更有效的藥物，并在復發(fā)得到控制后逐漸減量，直至恢復到基線治療。文獻中已經提出并記錄了使用強脈沖光(IPL)可治療MGD[59]。IPL利用可見光和紅外光瞄準血管病變，在病變部位吸收后會轉化為破壞性熱量，它已被用作MGD介導的淚膜蒸發(fā)增加型DE的治療手段，尤其是DE伴有酒渣鼻的患者。IPL療法直接將500 nm的光照射到皮膚上，使皮下血管凝固，通過破壞眼瞼毛細血管擴張，減少炎癥介質和細菌過度生長，以及融化黏稠的瞼板，從而達到改善血流的目的[60]。然而，仍需進一步嚴謹?shù)难芯縼碜C明，與正確執(zhí)行的溫敷/熱敷相比，使用IPL更加有效。也應注意患者對這種手術的耐受性，一些研究報道顯示，患者術后眼痛增加，這表明 IPL可能會干擾敏感的神經系統(tǒng)。此外，IPL在治療皮膚光型 VI即皮膚非常黑的患者效果較差[61]。

2010年，Maskin[62]報道了一種治療MGD的新探測技術——使用2 mm的傾斜固體不銹鋼探針直接進入瞼板腺孔，結果顯示，25例患者中有24例患者的壓痛立即緩解，所有患者的壓痛均在4周后持續(xù)緩解，在平均11.5個月的隨訪中，僅有5例患者需要重復治療。Incekalan等[63]對40例(80眼)患者進行治療療效和緩解速度評估，這些患者被分為2組，分別接受常規(guī)瞼板腺疾病治療(包括熱敷、眼瞼按摩和清潔、人工淚液、外用抗生素、口服omega-3補充劑和口服阿奇霉素)，并進行上述常規(guī)治療與在首次就診時進行導管內瞼板腺探查的單次治療的組合治療，2組患者的OSDI、Schirmer測試、TBUT、眼表Oxford分級以及meibum的表達和質量均有所改善，但是接受探測治療的亞組在所有測量中的改善速度明顯更快。但是，該手術的有效性可能還取決于執(zhí)行手術的外科醫(yī)生的技能和經驗?？偟膩碚f，為更好地評估探查治療的有效性，需要進行更多大規(guī)模的長期隨訪研究。

3.5 神經治療DE的最后一個病因是神經功能障礙，這也是導致患者體征和癥狀之間缺乏相關性的原因。盡管人類重組神經生長因子(NGF)已在市場上用于神經營養(yǎng)性角膜炎，但仍缺乏能夠解決神經結構的治療方法。目前，已經提出了幾種用于改善眼表感覺的物質，其中，omega-3衍生物在單獨使用或與NGF或色素上皮衍生因子組合使用時，可能對神經保護和再生起重要作用[64]。維生素B12改善角膜上皮愈合和神經再生的效果已經在動物模型中得到證實[65]，而含有維生素B12的透明質酸鈉眼液也常用于改善上皮細胞狀況[66]。用作口服補充劑的維生素 A 和 D，以及用作局部應用的維生素 A也與眼表健康有關，它們已被證明可以改善DE的癥狀和體征[67-70]。富含氨基酸的淚液替代品也已被證明能有效改善DE患者的角膜神經結構[71]。治療DE的目標應該是改善患者的癥狀和體征，達到較好效果的必要條件是患者適應治療。形成良好的醫(yī)患關系也是治療計劃的關鍵。未來的研究可能考慮在治療DE和相關疾病(例如牛皮癬)中使用生物藥物[72]。

4 總結

總之，DE是淚液和眼表的多因素疾病。治療DE的關鍵是處理主要致病機制，并解決次要機制，如果控制不當，可能會導致DE的惡性循環(huán)永久化。適當且適應性強的治療可以改善眼表狀況，緩解癥狀并有效改善患者生活質量。