鄧 梅 左文麗 張春蕾

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 河南省腫瘤醫(yī)院血液內(nèi)科，河南省鄭州市 450008

周期性血小板減少(Cyclic thrombocytopenia，CTP)是一種罕見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病，以外周血血小板計(jì)數(shù)為特征。波動(dòng)周期在20～40d不等。目前臨床上報(bào)道的尚不足百例。由于該病臨床特征與免疫性血小板減少癥(Idiopathic thrombocytopenia,ITP)相似，所以臨床上常被誤診為ITP。CTP臨床特點(diǎn)各異，發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。由于臨床常見(jiàn)的病例多半發(fā)生在女性，故推測(cè)可能與月經(jīng)周期有關(guān)，但逐漸增多的男性 CTP 患者更表明血小板減少似乎與月經(jīng)周期的關(guān)系不大。本文通過(guò)對(duì)1例男性CTP 患者疾病的描述，旨在進(jìn)一步提高對(duì)CTP的臨床特點(diǎn)、相關(guān)發(fā)病機(jī)制、治療方法等方面的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者男，49歲，以“間斷皮膚出血點(diǎn)5個(gè)月”為主訴入院。5個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)皮膚黏膜出血點(diǎn)，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示：WBC：7.57×109/L、RBC:6.21×1012/L、HB:172g/L、PLT:84×109/L，未治療，定期復(fù)診，血小板波動(dòng)在(20～90)×109/L，波動(dòng)周期27～40d?；颊哂谘“鍦p少期間均可出現(xiàn)四肢皮膚少量出血點(diǎn)，不治療可自行緩解。1個(gè)月余前因再次出現(xiàn)皮膚黏膜出血點(diǎn)，查血常規(guī)示W(wǎng)BC:6.63×109/L、RBC：6.30×1012/L、Hb:169g/L、PLT:9×109/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行骨穿，骨髓象顯示：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，粒紅系增生明顯活躍，淋巴細(xì)胞比值減低，視片1張見(jiàn)巨核細(xì)胞12個(gè)，免疫分型未見(jiàn)明顯異常，染色體:46，XY[20]。輸機(jī)采血小板1個(gè)治療量，輸完次日復(fù)查血小板為13×109/L，后血小板持續(xù)上升至500×109/L以上。5d前再次出現(xiàn)皮膚出血點(diǎn)，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查血常規(guī)，PLT:13×109/L。遂來(lái)我院就診。既往病史無(wú)特殊。入院后完善相關(guān)檢查，腫瘤標(biāo)志物均正常。PNH克隆檢測(cè)：流式細(xì)胞分析顯示：患者紅細(xì)胞，成熟粒細(xì)胞，成熟單核細(xì)胞未檢測(cè)到PNH克隆?？购丝贵w滴度+ENA抗體譜均陰性。免疫球蛋白定量+風(fēng)濕三項(xiàng)均正常。狼瘡抗凝因子DRVVT檢測(cè)+狼瘡抗凝因子均陰性。抗心磷脂抗體測(cè)定+抗β2糖蛋白1抗體測(cè)定均陰性。淋巴細(xì)胞亞群(Treg)：調(diào)節(jié)T細(xì)胞占T淋巴細(xì)胞4.58%(1.2%～4.0%)，記憶調(diào)節(jié)T細(xì)胞占T淋巴細(xì)胞2.19%(0.7%～2.8%)，初始調(diào)節(jié)T細(xì)胞占T淋巴細(xì)胞2.31%(0.3%～1.9%)，活化調(diào)節(jié)T細(xì)胞占T淋巴細(xì)胞1.49%(0.04%～0.94%)。骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢查顯示：增生明顯活躍，粒紅兩系未見(jiàn)明顯異常。淋巴細(xì)胞比例減低，為成熟淋巴細(xì)胞。全片共見(jiàn)巨核細(xì)胞19個(gè)。其中成熟無(wú)血小板形成巨核細(xì)胞16個(gè)、裸核3個(gè)。血小板少見(jiàn)。外周血細(xì)胞形態(tài)分析：(1)白細(xì)胞數(shù)正常；(2)粒細(xì)胞比例增高，形態(tài)無(wú)明顯異常；(3)成熟紅細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)明顯異常；(4)淋巴細(xì)胞比例略低，為成熟淋巴細(xì)胞；(5)血小板少見(jiàn)。骨髓活檢顯示：HE及PAS染色示送檢骨髓增生較活躍(約70%)，粒紅比例大致正常，粒系各階段細(xì)胞可見(jiàn)，以中幼及以下階段細(xì)胞為主。嗜酸粒細(xì)胞較易見(jiàn)，紅系各階段細(xì)胞可見(jiàn)，以中晚幼紅細(xì)胞為主。巨核細(xì)胞易見(jiàn)，分葉核為主，可見(jiàn)分葉少的巨核細(xì)胞，少量淋巴細(xì)胞散在分布，形態(tài)成熟。網(wǎng)狀纖維染色(MF-1級(jí))。診斷：常規(guī)報(bào)告：送檢骨髓增生較活躍，粒紅巨三系細(xì)胞增生。MDS/MPN免疫分型：各系表型未見(jiàn)明顯異常。血液系統(tǒng)疾病基因突變篩查全套檢測(cè)均陰性。淋巴細(xì)胞亞群(B/T/NK)：正常。免疫分型-LGL:成熟淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的16.43%，CD3-CD16/CD56+NK細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的8.29%，T-LGL占淋巴細(xì)胞10.32%,表達(dá)CD3,CD57,CD8,Perforin，GranzymeB；部分表達(dá)CD56，TCRgd；弱表達(dá)CD5,CD7；不表達(dá)CD16，CD4。TCRVβ未見(jiàn)克隆性改變。血小板相關(guān)抗體均陰性。免疫組織化學(xué)染色(CD41):正常。

該患者未接受任何增加血小板計(jì)數(shù)的治療，然而其血小板水平在隨后幾天逐漸恢復(fù)到正常水平，血紅蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)保持正常，沒(méi)有周期性變化。隨訪至2020年8月，其血小板計(jì)數(shù)持續(xù)波動(dòng)，波動(dòng)范圍為(5～523)×109/L。

2 討論

血小板生成減少主要表現(xiàn)為巨核細(xì)胞生成減少、成熟障礙或凋亡異常等。臨床上報(bào)道的周期性血小板減少患者以女性多見(jiàn)，男性少見(jiàn)。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為[1-2],周期性血小板減少患者女性患者以免疫破壞為主，男性患者則以巨核細(xì)胞成熟障礙為主。有研究認(rèn)為[3]，在男性患者中，巨核細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的CTP可能占據(jù)主要地位。該病例淋巴細(xì)胞亞群(B/T/NK)：未見(jiàn)明顯異常。

臨床所見(jiàn)的CTP患者血小板波動(dòng)周期的持續(xù)時(shí)間和減少的嚴(yán)重程度可能不同。在許多患者中，血小板最低點(diǎn)很低時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)出血。部分患者血小板減少后會(huì)出現(xiàn)血小板反彈，血小板峰值高于正常范圍，可能會(huì)導(dǎo)致高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)血栓等并發(fā)癥。本例患者的出血表型較輕，僅是皮膚黏膜出血點(diǎn)，與既往CTP患者的報(bào)道一致[1]。

大多數(shù)CTP病例報(bào)告無(wú)潛在疾病，即為特發(fā)性，且病理機(jī)制尚不清楚，很可能是異質(zhì)性的。Go RS、Zent CS等[1,4]從病理生理學(xué)角度提出了自身免疫性血小板破壞，巨核細(xì)胞發(fā)育不全和血小板形成調(diào)控過(guò)程缺陷等機(jī)制，還討論了激素或感染性病因。本例CTP患者不太可能有感染病原學(xué)，因?yàn)樵摶颊邿o(wú)臨床相關(guān)的感染史。

回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)CTP患者按照ITP接受治療，如糖皮質(zhì)激素、脾切除術(shù)、靜脈注射免疫球蛋白等，無(wú)良好反應(yīng)。目前CTP尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，應(yīng)根據(jù)病因和疾病的嚴(yán)重程度制定不同的方案，對(duì)于無(wú)明顯出血病例有時(shí)無(wú)須治療。有文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道達(dá)那唑、雄激素或環(huán)孢素A對(duì)部分患者有效。到目前為止，只有血液系統(tǒng)惡性腫瘤被報(bào)道與CTP[7-8]有關(guān)。本例患者將來(lái)的疾病轉(zhuǎn)歸還需進(jìn)一步隨訪觀察。

通過(guò)本例患者的分析及對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，筆者得出以下結(jié)論：(1)對(duì)于初診為ITP的患者，尤其是治療期間觀察到血小板有波動(dòng)甚至高于正常水平現(xiàn)象的，需要考慮CTP的可能，并應(yīng)該在患者接受免疫抑制或脾切除術(shù)前予以排除。(2)出血表現(xiàn)通常比較輕微，但也可能出現(xiàn)危及生命的出血。(3)CTP以女性多見(jiàn)，部分與月經(jīng)周期相關(guān)，也有部分與甲狀腺疾病有關(guān)，但在男性患者里的發(fā)病機(jī)制尚不是特別明確，有待進(jìn)一步觀察探討。(4)CTP患者對(duì)糖皮質(zhì)激素、脾切除、丙種球蛋白或利妥昔單抗、TPO受體激動(dòng)劑療效欠佳，但部分患者對(duì)環(huán)孢素治療可能有效。(5)有些患者可能發(fā)展為血液系統(tǒng)惡性腫瘤。(6)T細(xì)胞克隆介導(dǎo)的過(guò)程可能是一個(gè)重要的潛在病理機(jī)制，需要大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

由于周期性血小板減少的診斷需要在沒(méi)有任何治療的情況下證明血小板計(jì)數(shù)有周期性波動(dòng)，但是無(wú)論對(duì)患者還是醫(yī)生來(lái)說(shuō)，尤其是合并有出血的患者，只是觀察等待而不采取任何治療措施是很難接受的。因此，要加強(qiáng)對(duì)周期性血小板減少的認(rèn)識(shí)，只有早期診斷周期性血小板減少，才可以避免患者接受不必要的治療，從而減輕患者的痛苦，并減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。