張秀華，鄧銳，黃才，黃光敏（百色市人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 百色 533000）

目前，心血管疾病引起的心力衰竭尚無治愈方法，患者病死率較高，只能采用藥物長期控制病情進展［1］。確定心血管疾病的發(fā)病原因，再選擇針對性的藥物增強治療效果，改善心血管疾病患者的臨床癥狀，可降低病死率。糖尿病、高血壓等危險因素是引發(fā)慢性心血管疾病的主要原因，大部分心血管疾病患者均存在糖尿病基礎(chǔ)疾病病史，故對心血管疾病合并糖尿病患者 需采取心血管疾病藥物、降糖藥物治療。而在治療過程中，有研究學者［2］發(fā)現(xiàn)達格列凈藥物對改善心血管疾病具有應(yīng)用前景，同時也越來越多研究人員對其治療效果展開相應(yīng)的研究。

1 達格列凈藥理學和藥動學

達格列凈是一種新型的抗糖尿病藥物，也是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，通過抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2，使腎內(nèi)促進葡萄糖重吸收的蛋白質(zhì)活性被激活，發(fā)揮腎臟重吸收葡萄糖的抑制作用。達格列凈選擇性抑制腎臟近曲小管中鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2，阻斷血液中葡萄糖與鈉的重吸收，促進葡萄糖在腎內(nèi)代謝，增加糖分泌入尿液的功能，以此降低血液中葡萄糖濃度，也降低患者的血糖水平［3］。健康人群口服達格列凈后蛋白結(jié)合率達到91%，達峰時間最大值為1～2 h，生物利用率為78%，主要在肝臟經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶代謝，部分藥物經(jīng)其他酶代謝，血漿終末半衰期為12.9 h。達格列凈對腎功能要求較高，腎功能不全患者口服該藥物后平均系統(tǒng)暴露高于腎功能正?；颊撸瑫r腎功能障礙程度與藥物達穩(wěn)態(tài)時24 h的尿糖排泄量呈反比，腎功能障礙越嚴重，藥物達穩(wěn)態(tài)時24 h的尿糖排泄量越少。

2 達格列凈對心血管疾病作用機制

雖然達格列凈是一種降糖藥物，廣泛應(yīng)用于糖尿病患者，但是該藥物被使用過程中，臨床醫(yī)學人員發(fā)現(xiàn)糖尿病合并心血管疾病成年患者的心力衰竭發(fā)作次數(shù)減少，住院率降低［4］。由此認為，達格列凈對心血管疾病也具有良好的作用機制。針對達格列凈對心血管疾病作用機制，許多臨床研究人員開展一系列探究，并提出許多假設(shè)機制，具體如下。

2.1 排鈉及減少血容量作用機制 有研究［5］指出，達格列凈可以降低大鼠心肌細胞內(nèi)鈉離子與鈣離子濃度，抑制心肌細胞的鈉離子與鉀離子交換功能，保護缺血性心力衰竭大鼠心臟。達格列凈滲透性利尿與利鈉尿功能可以降低患者血容量，從而降低患者的血容量負荷，緩解心血管疾病患者心內(nèi)膜下血流，發(fā)揮減輕心臟負荷的作用，抑制心室重塑。腎小管是葡萄糖重吸收的主要場所，通過近曲小管中鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體-2完成葡萄糖90%重吸收，而達格列凈抑制鈉-葡萄共轉(zhuǎn)運體-2，減少鈉與葡萄糖重吸收，引起滲透性利尿，增加300～400 ml/d的液體丟失，進而減輕水鈉潴留，降低心肌容量負荷［6］。此外，達格列凈還具有血管活性因子調(diào)節(jié)作用，改變血管緊張素、血管緊張素原的表達，使血壓降低，舒張動脈血管，調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律變異性，也有利于降低心臟壓力負荷，避免引起心力衰竭［7］。

2.2 改善心臟能量代謝機制 有研究［8-9］指出，脂肪酸是正常心肌細胞的主要產(chǎn)能底物，可產(chǎn)生腺嘌呤核苷三磷酸為心臟功能，但在糖尿病合并心血管疾病患者脂肪酸氧化比例異常上調(diào)，消耗相同氧氣情況下心肌細胞產(chǎn)生腺嘌呤核苷三磷酸能力降低，能量減少，難以支持心臟功能，加劇心肌受損。達格列凈可以促進肝臟內(nèi)脂肪酸轉(zhuǎn)化為β羥丁酸，而β羥丁酸產(chǎn)能效率高于脂肪酸，增加β羥丁酸氧，恢復(fù)部分葡萄糖氧化，增加腺嘌呤核苷三磷酸的生成量與儲備量，從而改善心肌細胞能量代謝，保護心臟，阻止心衰進展。

2.3 改善心肌重構(gòu) 心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)展的病理過程，以心室擴張、心室病理性肥厚等作為重構(gòu)過程主要表現(xiàn)。有研究［10］指出達格列凈具有改善心肌重構(gòu)機制作用，該藥物減少膠原沉積，抑制成纖維細胞活性，有效改善心肌纖維化，阻止心肌重構(gòu)。另外，達格列凈還可以抑制鈉氫交換，減輕鈉超載，對促進心肌線粒體功能恢復(fù)具有積極作用，同時炎癥和氧化應(yīng)激、誘導自噬等均可加快心肌重構(gòu)進程，而該藥物可抑制氧化應(yīng)激、炎癥及誘導自噬反應(yīng)，保護心肌。

3 達格列凈治療心血管疾病臨床效果

3.1 達格列凈在糖尿病合并心力衰竭患者治療中的應(yīng)用 達格列凈藥物具有獨特的降糖作用，特異性阻斷腎臟對葡萄糖的再吸收，促進尿糖排泄，實現(xiàn)降糖目的；此外，還可以改善胰島素抵抗與心肌代謝，改變心臟離子通道，具有滲透性利尿的作用。因此，該藥物在糖尿病合并心力衰竭治療中具有顯著的應(yīng)用效果。有研究［11］分析達格列凈治療糖尿病合并心力衰竭的療效，結(jié)果顯示：達格列凈聯(lián)合常規(guī)對癥治療患者的心力衰竭惡化再入院率與再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死等不良心血管事件發(fā)生率低于常規(guī)對癥治療患者，炎性因子水平低于常規(guī)對癥治療患者；聯(lián)合治療患者治療總有效率高于常規(guī)對癥治療患者。這表明達格列凈聯(lián)合常規(guī)對癥治療可以增強患者的治療效果，并改善患者血管內(nèi)皮功能，降低其心力衰竭惡化風險。其原因為，達格列凈可以直接降低患者血糖濃度，減輕高血糖對心肌細胞及其血管的損傷，避免冠狀動脈粥樣硬化與心肌纖維化，促進患者心肌功能的改善；此外，采用達格列凈治療可以溶解纖維蛋白，快速擴張血管，提升一氧化氮水平，預(yù)防心血管炎癥，阻止巨噬細胞侵襲心臟而造成心室重構(gòu)，從而有效保護心臟，降低心力衰竭惡化情況。

3.2 達格列凈在糖尿病合并射血分數(shù)降低心力衰竭治療中的應(yīng)用 有研究［12］分析了達格列凈對2型糖尿病合并慢性射血分數(shù)降低性心力衰竭患者心功能的影響，結(jié)果表明達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療患者左心室射血分數(shù)高于單純二甲雙胍治療患者，N末端B型利鈉肽原、左心室舒張末期內(nèi)徑、糖化血紅蛋、紐約心臟病學會心功能分級低于單純二甲雙胍治療患者。這表明在2型糖尿病合并慢性射血分數(shù)降低性心力衰竭患者降血糖治療中加用達格列凈，不僅降低血糖水平，還改善心功能，治療效果較理想。分析其原因，達格列凈藥物下調(diào)炎癥因子表達水平，減輕心肌細胞損傷，阻止心肌纖維化；此外，該藥物還具有滲透性利尿作用，能減輕心臟負荷，還能改善線粒體功能，使心肌細胞對葡萄糖與脂肪酸再利用，有助于患者心功能的改善。也有研究［13］對高齡女性射血分數(shù)保留的心力衰竭患者給予達格列凈藥物治療，發(fā)現(xiàn)患者治療后3個月與12個月的左心室舒張早期二尖瓣血流最大速度（E）/舒張早期二尖瓣環(huán)峰值速度（e’）明顯低于治療前，12個月因心力衰竭再次住院發(fā)生率低于單純對癥治療患者。這提示對高齡女性射血分數(shù)保留的心力衰竭患者采用達格列凈治療的遠期預(yù)后良好。

3.3 達格列凈在糖尿病合并急性心肌梗死治療中的應(yīng)用 有研究［14］分析達格列凈治療2型糖尿病合并急性心肌梗死患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)達格列凈治療組患者血清氨基末端腦鈉肽前體低于常規(guī)治療組患者，左室舒張末容積大于常規(guī)治療組患者。這表明達格列凈可改善糖尿病合并急性心肌梗死患者的左心功能。也有研究［15］對行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)急性心肌梗死合并糖尿病患者，采用達格列凈藥物改善術(shù)后心肌微灌注、心室重構(gòu)，效果顯著，還降低患者術(shù)后不良心血管事件發(fā)生風險。究其原因，達格列凈通過排糖、排鈉保護心功能，可降低葡萄糖毒性和血糖水平，提高心輸出量、心肌收縮力，降低脂肪，減輕炎癥和氧化應(yīng)激，有利于提高動脈壁完整性，減少血栓的形成，緩解糖尿病合并急性心肌梗死患者的病情。

3.4 達格列凈在糖尿病合并高血壓治療中的應(yīng)用 糖尿病合并高血壓是引發(fā)心血管疾病的獨立危險因素，通常并發(fā)心肌梗死、心力衰竭等疾病，故糖尿病合并高血壓治療和控制是防治心血管疾病的關(guān)鍵。達格列凈不僅有良好的降糖作用，還具有降壓作用。有研究［16］指出，達格列凈治療糖尿病合并高血壓患者可降低動態(tài)血壓水平，血清胰島素水平、血栓彈力圖指標、血管緊張素、腎素、醛固酮水平顯著降低。究其原因，達格列凈降壓機制是利用滲透壓利尿作用抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，發(fā)揮降壓效果。也有研究［17］指出，達格列凈組患者治療后的舒張壓、收縮壓低于西格列汀組患者，表明達格列凈治療2型糖尿病合并高血壓患者降糖、減重、降壓效果明顯。達格列凈對腎素-血管緊張素產(chǎn)生抑制作用，緩解氧化應(yīng)激，潛在改善血管內(nèi)皮細胞功能的障礙，并促進動脈血管彈性恢復(fù)，減少參與動脈硬化的結(jié)締組織成分的產(chǎn)生，改善動脈硬度，調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律變異性，降低患者血壓。

4 達格列凈治療心血管疾病的不良反應(yīng)及注意事項

不良反應(yīng)：達格列凈治療心血管疾病患者的常見不良反應(yīng)包括尿路感染、腎功能損害、急性腎損傷、低血糖等，其中尿路感染發(fā)生是因達格列凈誘導的糖尿為尿路細菌生長與繁殖提供有利條件；腎功能損害與急性腎損傷發(fā)生是因達格列凈降低腎小球內(nèi)壓力，使細胞外液耗竭，導致腎小球濾過率積急劇可逆下降，影響腎血流動力，所以引發(fā)急性腎損傷或腎功能損傷；低血糖發(fā)生是因達格列凈聯(lián)合胰島素促泌劑治療增強降血糖效果，同時也增加低血糖風險［18］。

注意事項：采用該藥物治療心血管疾病患者期間，應(yīng)定期評估患者腎功能。針對合并重度腎損害患者（酐清除率<30 ml/min），應(yīng)禁止使用達格列凈。在治療2型糖尿病患者中，酐清除率≥45 ml/min，無需調(diào)整劑量；在治療心力衰竭患者中，酐清除率≥30 ml/min，無需調(diào)整劑量。

5 小結(jié)

近年來，有關(guān)達格列凈治療心血管疾病的臨床研究證實了該藥物在心血管疾病治療中的應(yīng)用價值。采用達格列凈治療心血管疾病患者可以提高臨床療效，減少病情發(fā)作，并隨著達格列凈在心血管疾病治療中的廣泛應(yīng)用，逐漸占據(jù)一席之地，使心血管疾病藥物治療邁上新的階梯，為臨床醫(yī)師提供更多的選擇。但值得注意的是，達格列凈在心血管疾病患者治療中的獲益機制是由多重作用相互影響所產(chǎn)生的結(jié)果，還存在許多仍需進一步探索的機制。