田啟龍 綜述 王舉磊 審校

中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院唐都醫(yī)院神經外科（陜西西安 710000 ）

結節(jié)硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)是一種常染色體顯性遺傳性神經皮膚綜合征，可同時或先后累及皮膚、肺臟、腎臟、心臟、中樞神經系統(tǒng)等多個組織或器官，22.6%的TSC 患者有家族史[1]。目前認為TSC 與9 號染色體上編碼錯構瘤蛋白的TSC 1基因和/或16 號染色體上編碼馬鈴薯球蛋白的TSC 2基因變異有關[2]，但有14.4%的TSC患者未檢測到變異基因[1]。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一種高度保守的真核生物絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與基因轉錄翻譯、蛋白質表達、核糖體合成等生物學過程，在細胞生長調控中發(fā)揮核心作用[3]。TSC1基因和/或TSC2基因變異使得mTOR信號通路過度活化，引起胚胎期外胚層、中胚層和內胚層細胞異常增殖分化及凋亡失控導致錯構瘤產生。中樞神經系統(tǒng)是最常受累的器官，組織病理學表現為皮質或皮質下結節(jié)、室管膜下結節(jié)、室管膜下巨細胞星形細胞瘤和白質遷移線[2]，臨床表現以癲癇發(fā)作和神經功能障礙為主。不同基因表型患者臨床表現存在較大差異，TSC2基因變異患者癲癇始發(fā)年齡更小，局灶性癲癇發(fā)作和難治性癲癇發(fā)生率更高[1,4-5]。相同基因表型患者因受累器官不同，臨床表現也存在較大差異[4]。癲癇發(fā)作可見于83.6%的TSC患者，發(fā)生于各個年齡階段，嬰兒期最常見，可表現為任意癲癇類型，局灶性癲癇和嬰兒痙攣最常見[1]。TSC 相關性癲癇多為難治性癲癇，需要多種方案聯(lián)合治療。

1 TSC相關性癲癇的發(fā)生機制

海馬硬化、腫瘤及局灶性皮質發(fā)育不良是癲癇發(fā)作的主要組織病理學基礎[6-7]。局灶性皮質發(fā)育不良分為3 種類型[8]。Ⅰ型：皮質的微觀病理改變，表現為組織結構失層化改變，神經元細胞和神經膠質細胞形態(tài)正常；Ⅱ型：皮質中出現mTOR 信號通路過度活化相關的膨大的畸形神經元和球囊細胞[9]；Ⅲ型：海馬硬化、腫瘤、血管畸形等病變相關的相鄰皮質結構異常。TSC1和/或TSC2基因變異引起mTOR信號通路過度活化導致胚胎期神經元細胞體、軸突和樹突發(fā)育畸形、髓鞘形成減少以及皮質層狀結構異常，最終形成以畸形神經元、星形膠質細胞和多核巨細胞增生為特征的皮質下結節(jié)和以組織結構失層化改變?yōu)樘卣鞯木衷钚云べ|發(fā)育不良，這些異常的組織結構均具有致癇能力[10-11]。有研究認為mTOR信號通路的過度活化與神經元表面的GABAA受體水平下降有關[12]。TSC 1雙等位基因同時敲除的小鼠動物模型研究中發(fā)現在大腦皮質無病理性改變的情況下，TORC1信號通路的過度活化能夠誘發(fā)癲癇，并在給予雷帕霉素后癲癇癥狀完全消失[13]。mTOR信號通路的過度活化在TSC相關性癲癇的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

2 TSC相關性癲癇的預防

預防性應用氨己烯酸能夠有效降低TSC相關性癲癇的發(fā)作頻率和嚴重程度，促進中樞神經系統(tǒng)發(fā)育，改善患者預后[14]。癲癇樣異常腦電活動是預測后續(xù)癲癇發(fā)作的有效指標[15]。腦電圖能夠記錄癲癇樣異常腦電活動，但是存在一定的漏診率[16]。具有TSC家族史的患者應盡早完善基因檢測以明確診斷和基因分型。無癲癇發(fā)作史的TSC患者應制定嚴格的隨訪計劃，定期行影像學檢查和腦電圖監(jiān)測，提高父母等相關人員對癲癇尤其是嬰兒痙攣和不典型局灶性癲癇的識別能力，必要時可給予氨己烯酸進行預防性治療。

3 TSC相關性癲癇的治療

TSC 相關性癲癇的治療主要包括抗癲癇藥物、mTOR抑制劑、癲癇手術、生酮飲食、迷走神經刺激術。針對不同年齡階段、不同發(fā)作類型，制定個體化治療方案十分必要。

3.1 抗癲癇藥物

3.1.1 氨己烯酸 氨己烯酸是TSC 相關性嬰兒痙攣和/或局灶性癲癇一線治療單藥及局灶性難治性癲癇的輔助用藥[2]。存在癲癇樣異常腦電活動但無癲癇發(fā)作的TSC 患者預防性使用氨已烯酸能夠安全有效地縮短癲癇發(fā)作的時間，降低癲癇及嬰兒痙攣的發(fā)生率和嚴重程度[14,17-18]。氨已烯酸的治療效果具有劑量依賴性，高劑量的氨已烯酸能夠更有效地降低嬰兒痙攣復發(fā)率[19]，長期服用治療效果會減退[20]。對于單用氨已烯酸治療效果不理想的患者，可以聯(lián)合皮質類固醇或其他抗癲癇藥物作為二線治療方案[2]。氨己烯酸對視網膜存在不可逆的毒副作用，其發(fā)生率會隨著治療時間的延長及藥物劑量的增加而升高，服藥期間應該定期行視力視野檢查[21]。

3.1.2 大麻二酚 大麻二酚是從大麻植物中提取的一種非精神活性藥物，主要用于Lennox-Gastaut綜合征相關的癲癇、Dravet綜合征、1歲及以上TSC患者癲癇的治療。大麻二酚用于TSC 相關性癲癇治療的起始劑量為5 mg·kg－1·d－1，最多可加至25 mg·kg－1·d－1。治療劑量的大麻二酚能夠顯著降低TSC相關性癲癇尤其是難治性癲癇的發(fā)作頻率[22-23]。大麻二酚可升高依維莫司血藥濃度[24]，合用時需要定期監(jiān)測依維莫司血藥濃度。腹瀉、食欲減退和嗜睡是大麻二酚使用過程中最常見的不良反應[22]。

3.1.3 其他經典抗癲癇藥物 除氨己烯酸、大麻二酚外，還有一些經典抗癲癇藥物如丙戊酸鈉、左乙拉西坦、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、拉科酰胺等也可用于TSC 相關性癲癇的治療。目前研究最多的是布瓦西坦，一種新型的吡咯烷酮衍生物類抗癲癇藥，具有更高的SV2A蛋白選擇性和結合力、更快的腦組織滲透速度、更低的有效血藥濃度、更高的治療指數及更強的抗癲癇潛力[25]。因其更好的治療效果和更低的不良反應發(fā)生率[26-27]，被批準用于4歲及以上局灶性癲癇患者的輔助治療。

3.2 mTOR抑制劑

mTOR 抑制劑以雷帕霉素及其衍生物為代表，通過抑制mTOR 及其下游信號分子磷酸化達到抑制mTOR 信號通路過度活化的目的，主要用于TSC相關性腫瘤和癲癇的治療。依維莫司作為雷帕霉素40-O-2-(羥乙基) 衍生物是目前研究最多的mTOR抑制劑，與雷帕霉素相比具有更高的血腦屏障穿透性、水溶性、生物利用度和更短的半衰期。依維莫司作為輔助治療藥物能夠安全有效地降低TSC 相關的難治性癲癇的發(fā)作頻率[28-30]，先后被歐洲藥品管理局及美國食品藥品監(jiān)督管理局批準應用于2歲及以上TSC 相關的局灶性難治性癲癇（有或無繼發(fā)性全身性發(fā)作）的輔助治療[2]，初始血藥濃度為5～7 ng/mL，最高可升至15 ng/mL[29-31]。依維莫司在體內主要通過CYP 3 A 4 路徑進行代謝，當與CYP3A4/p-糖蛋白誘導劑/抑制劑合用時需要定期監(jiān)測血藥濃度[32]。依維莫司的治療效果具有時間和濃度依賴性[28,33]，停藥后癲癇可再次發(fā)作[34]?？谇谎?、腹瀉、鼻咽炎、發(fā)熱和上呼吸道感染是依維莫司常見的不良反應，必要時需要及時調整藥物劑量并給予對癥支持治療[28]。

3.3 癲癇手術

癲癇手術是指利用外科手術對致癇區(qū)進行切除以控制癲癇發(fā)作，主要適用于致癇區(qū)明確且2 種及以上抗癲癇藥物聯(lián)合治療失敗的難治性癲癇患者[2]。致癇區(qū)的劃定是癲癇手術的重點和難點，目前認為皮質下結節(jié)及周圍皮質均具有致癇能力。根據結節(jié)的數量及位置分為單結節(jié)、相同腦葉的多結節(jié)、不同腦葉的多結節(jié)。根據手術切除術的范圍分為結節(jié)切除術、結節(jié)及其周圍皮質切除術、多結節(jié)同一腦葉部分或全部切除術、多結節(jié)不同腦葉聯(lián)合切除術等。根據皮質下結節(jié)切除程度分為完全切除和部分切除。一項全國多中心回顧性研究發(fā)現，大部分TSC患者術后癲癇癥狀有所改善，部分患者癲癇癥狀完全消失，結節(jié)及周圍皮質切除術、腦葉切除術效果優(yōu)于結節(jié)切除術，完全切除效果優(yōu)于部分切除[35]。致癇區(qū)的數量及位置、手術切除范圍和程度、手術時年齡都是影響手術效果的重要因素[36]。癲癇手術存在誘發(fā)癲癇持續(xù)性發(fā)作的風險，通常不作為TSC 相關性癲癇的首選治療方案。對于選擇手術治療的癲癇患者，應由癲癇病學醫(yī)師、神經外科醫(yī)師、神經放射科醫(yī)師和神經心理學醫(yī)師組成的團隊進行嚴格且充分的術前評估[37]。

磁共振成像導向的激光間質熱療法是一種結合了影像學立體定向導航和微導管激光熱療的經皮微創(chuàng)手術，具有激光定位精準和溫度可控的優(yōu)點。激光可以在磁共振影像技術的實時引導和監(jiān)測下，通過光纖作用于靶點，實現對病灶的精準消融，尤其適用于致癇區(qū)位置深、多發(fā)及臨近功能區(qū)等傳統(tǒng)癲癇手術風險高的難治性癲癇患者。磁共振成像導向的激光間質熱療法被應用于TSC相關性癲癇患者致癇區(qū)的消融，具有良好的治療效果[38]。Hooten等[39]在原有的技術上進行了改良，提出了無框架立體定位，并成功地將磁共振成像導向的激光間質熱療法應用于年齡僅6個月的TSC相關性癲癇患者的治療。

3.4 生酮飲食

生酮飲食是一種成熟的飲食療法，適用于各種癲癇類型，尤其是難治性癲癇[40]。生酮飲食可有效地降低TSC 相關性癲癇的發(fā)作頻率，抑制部分患者的癲癇發(fā)作，但效果會隨時間延長而下降，生酮飲食停止后，癲癇會再次發(fā)作[41]。生酮配方奶粉的出現及禁食觀念的改變解決了如何在生酮飲食期間滿足嬰幼兒生長發(fā)育對蛋白質、礦物質和維生素需求的難題[40,42]。專業(yè)化的生酮配方奶粉聯(lián)合母乳喂養(yǎng)成為嬰幼兒生酮飲食的主流選擇[43]。癸酸是目前生酮飲食研究的熱點，它能更直接和特異性地抑制α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體降低神經興奮性，結合過氧化物酶體增殖物激活的受體參與線粒體發(fā)生，抑制mTORC1活性進而達到治療癲癇的目的[44]。便秘、高酮血癥、一過性三酰甘油升高、低血糖、厭食、嘔吐是嬰幼兒生酮飲食過程中常見不良反應[45]。

3.5 迷走神經刺激術

迷走神經刺激器于1997年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準應用于難治性癲癇的臨床治療，能夠降低TSC相關性癲癇的發(fā)作頻率，但不能完全抑制癲癇發(fā)作[46]。迷走神經刺激術用于2歲及以上不適合常規(guī)癲癇手術的TSC相關的難治性癲癇患者[2]。昂貴的價格及并發(fā)癥限制了迷走神經刺激術的臨床應用。

4 結語

抗癲癇藥物、mTOR抑制劑、癲癇手術、生酮飲食、迷走神經刺激術能在一定程度上抑制但無法治愈TSC 相關性癲癇。TSC 相關性癲癇的發(fā)生機制并不明確，過度活化的mTOR 信號通路及局灶性皮質發(fā)育不良在TSC 相關性癲癇的發(fā)生中起重要作用。預防性藥物治療如氨己烯酸能夠有效控制TSC相關性癲癇的發(fā)生。高靈敏度和特異度的預測指標以及更加安全有效的藥物是開展TSC相關性癲癇預防性治療的關鍵。磁共振成像導向的激光間質熱療法能夠彌補傳統(tǒng)開顱手術的不足，具有一定的安全性和有效性，不久的將來或許能夠取代傳統(tǒng)癲癇手術。