李 偉 徐 偉

1內蒙古醫(yī)科大學研究生學院，呼和浩特 0100102內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院中西醫(yī)結合科，呼和浩特 010070

黃芩是唇形科植物黃芩的干燥根，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎的功效。在黃芩的化學成分中，黃酮類含量最高，目前已知的有40多種，如黃芩苷(baicalin，BAI)、黃芩素、千層紙素A等；其中，BAI是中藥黃芩中含量最高的黃酮，分子式為C21H18O11。此外還含有β-谷甾醇、菜油甾醇及豆甾醇等其他化學成分。BAI分子量為446.37，為黃色針狀結晶，易溶于堿性溶液。黃芩常用于治療濕熱病癥，如濕熱所致瀉痢、黃疸、神昏、心煩不寐、目赤、牙痛、以及濕疹、癤疔癰瘡疽等皮膚病。藥理研究表明，BAI具有廣泛的生物活性，包括抗癌、抗氧化、抗炎、抗病毒和抗菌等[1]，BAI的有關制劑也逐漸應用于肝[2]、腦[3]、血管[4]等疾病的輔助治療。本文就BAI的藥理作用研究進展進行綜述，以期為今后BAI的進一步研究以及臨床應用提供參考。

1 抗炎

現(xiàn)代醫(yī)學認為，體內抗炎因子與促炎因子平衡紊亂是炎癥出現(xiàn)的首要原因。有研究[5]表明BAI能通過PI3K/AKT/FoxO1通路抑制Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)表達，以此來改善神經(jīng)炎癥以及神經(jīng)炎癥誘導的抑郁樣行為。TLR既可以充當特異性免疫和非特異性免疫的連接橋梁，也可以識別保守結構的分子并激活機體產生免疫反應。當病原微生物突破皮膚、黏膜等物理屏障時，TLR就能通過啟動細胞內信號傳導來影響效應分子的表達和分泌。Fu等[6]在研究中發(fā)現(xiàn)RAW264.7細胞沒有受到脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)刺激時，BAI會抑制CD14的蛋白和mRNA表達，還發(fā)現(xiàn)BAI預處理抑制了LPS誘導的人結腸癌上皮細胞株HT-29細胞中CD14的表達和MyD88/NF-κBp65通路的激活。Jin等[7]在被動回避試驗和莫里斯水迷宮試驗中發(fā)現(xiàn)，BAI能有效減少APP/PS1小鼠BV2小膠質細胞中促炎細胞因子數(shù)量，此外還發(fā)現(xiàn)BAI能抑制NLRP3炎癥小體和TLR4/NF-κB信號通路的激活。Zhang等[8]采用葡聚糖硫酸鈉誘導潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)動物模型評估BAI的抗炎活性，結果表明BAI明顯降低了小鼠結腸中的髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和一氧化氮(nitric oxide，NO)的水平，已受損的結腸組織中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎癥細胞因子水平明顯升高，并證明了BAI能有效緩解慢性UC。Yu等[9]采用流式細胞術評估BAI對UC患者CD4+CD29+細胞的影響，結果發(fā)現(xiàn)BAI可以通過促進CD4+CD29+細胞增殖和調節(jié)免疫途徑來改善機體免疫平衡，并且能降低UC所導致的炎癥反應。蔣寅等[10]在細胞實驗中發(fā)現(xiàn)BAI能抑制TNF-α，IL-1，IL-6等炎癥因子的分泌，減輕人結腸癌上皮細胞株HT-29細胞的炎癥反應，抑制PI3K磷酸化水平，下調Akt的活化，從而發(fā)揮抗炎作用。從以上可知，BAI具有廣泛的抗炎活性，可通過TLR、LPS等影響效應分子的表達和分泌，并影響TNF-α和IL等炎癥因子的水平，干擾相關信號通路，從而達到改善炎癥的作用。

2 抗菌

Wang等[11]在實驗中發(fā)現(xiàn)Sortase B(SrtB)是金黃色葡萄球菌在感染過程中發(fā)揮重要作用的關鍵毒力因子，而BAI能有效抑制SrtB的活性。Pellissery等[12]發(fā)現(xiàn)BAI的抗菌作用具有特異性，對艱難梭菌等對人腸道的有害菌抑制作用較明顯，且同時能降低毒素合成、孢子形成及生長。Wu等[13]研究發(fā)現(xiàn)BAI明顯降低了鼠傷寒沙門氏菌攻擊的小鼠體重，以及TNF-α、IL-6和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平和盲腸細菌負荷，降低了鼠傷寒沙門氏菌感染小鼠盲腸的病變幾率，表明BAI可通過調節(jié)細菌毒力和宿主反應來預防鼠傷寒沙門氏菌的感染。Zhang等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)BAI能明顯降低大鼠肺部感染模型中肺部病變的嚴重程度并能加速肺部細菌的清除，也能降低包括Ⅲ型分泌系統(tǒng)在內的銅綠假單胞菌的重要毒力因子，還能降低其對哺乳動物細胞的細胞毒性，減弱其在果蠅感染模型中的體內致病性。此外，也有研究者進行體外抗菌實驗發(fā)現(xiàn)BAI對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等均有明顯的抑制作用。從以上可知，BAI的抗菌效果優(yōu)越，能明顯抑制金黃色葡萄球菌、艱難梭菌等有害菌珠，減少感染相關的組織損傷，其主要作用機制包括干擾細菌細胞壁合成、影響核酸及細胞蛋白合成、損傷胞漿膜、干擾遺傳密碼復制等[15]。

3 鎮(zhèn)痛

Huang等[16]的研究確定了BAI與α2-腎上腺素能受體(α2adrenergic receptor，α2-AR)的關系，證實了鞘內注射BAI能有效控制因脊神經(jīng)結扎而誘導的神經(jīng)性疼痛。Wang等[17]觀察BAI對骨癌疼痛模型的治療作用，發(fā)現(xiàn)BAI既能有效抑制骨轉移組IL-1β、IL-6、TNF-α、血清前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)等炎癥因子的蛋白表達，又能抑制胎盤堿性磷酸酶、雙特異性磷酸酶1、富含半胱氨酸蛋白61、胎盤堿性磷酸酶樣蛋白2、分泌型磷蛋白1和TLR4的表達，從而發(fā)揮疼痛抑制作用。文學平等[18]發(fā)現(xiàn)BAI對急性痛風性關節(jié)炎患者的疼痛有明顯的抑制作用，且能抑制炎癥反應。趙紅艷等[19]發(fā)現(xiàn)BAI有明顯的解熱鎮(zhèn)痛功效，可通過抑制下丘腦中的PGE2和血漿環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量從而發(fā)揮解熱作用。Li等[20]研究發(fā)現(xiàn)BAI在糖尿病神經(jīng)性疼痛中的鎮(zhèn)痛作用可能通過辣椒素受體1發(fā)生，實驗數(shù)據(jù)表明，單劑量的BAI(40 μg/kg)對鏈脲佐菌素(STZ)誘導的DNP大鼠具有短暫的鎮(zhèn)痛作用。有研究[21]發(fā)現(xiàn)BAI能降低NO和降鈣素基因相關肽水平，重建偏頭痛大鼠的NO/ET平衡，并對硝酸甘油誘導的大鼠偏頭痛有明顯的抑制作用。此外，黃芩血清及BAI能防止體內出現(xiàn)內生致熱源，抑制患者體內細菌的DNA合成，進而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛的功效[22]。從上述內容可以得知BAI主要通過抑制PGE2等炎癥因子的蛋白表達水平、抑制細胞因子的分泌以及核因子的活性來發(fā)揮鎮(zhèn)痛解熱的作用。

4 調節(jié)腸道菌群

正常人腸道中的細菌主要是厭氧菌(如桿菌、梭菌等)和兼性厭氧菌(如沙門菌、鏈球菌等)。腸道菌群失調的過程涉及中間代謝產物代謝失衡，包括膽汁酸代謝和腸道屏障完整性等。腸道菌群失調會破壞腸道內生態(tài)，最終導致腸炎。Zhu等[23]應用BAI治療UC大鼠模型后，對大鼠糞便中16S rRNA基因V4區(qū)的焦磷酸進行測序，結果顯示大鼠的腸道微生物群發(fā)生了偏差，尤其是厚壁菌與擬桿菌的比率和含有內毒素的蛋白菌水平明顯降低，表明BAI逆轉了2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)誘導的腸道生態(tài)紊亂。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，針對雞支原體引起的炎性損傷，BAI能起到非常好的保護作用，而雞支原體感染會導致腸道菌群組成發(fā)生改變，但是BAI能對部分異常的腸道菌群發(fā)揮緩解作用。此外，有研究[25]發(fā)現(xiàn)BAI在維持血液生化指標、提高抗氧化能力以及抑制炎癥細胞因子產生的同時，還能有效防止腸道細菌移位，從而改善腸道菌群紊亂。有研究[26]發(fā)現(xiàn)給予小鼠1.25 mg/mL BAI后，小鼠腸道中細菌種類數(shù)(物種豐度)遠多于其他組，且結果顯示該劑量BAI能促進腸道內乳桿菌的生長，改善小鼠腸道微生態(tài)，促進腸道形成更加穩(wěn)定的細菌群落結構。從以上可知，BAI能顯著提升腸道內共生細菌的豐度，改善腸道微生態(tài)，促進腸道某些細菌的生長，調節(jié)腸道菌落結構，從而使免疫生態(tài)逐漸恢復，最終發(fā)揮調節(jié)腸道菌群的作用。

5 調節(jié)免疫

Th17細胞和Treg細胞都屬于輔助型T細胞(Th細胞)，它們主要的功能是維持機體免疫防御與免疫耐受平衡，其中Th17細胞主要通過分泌細胞因子(IL-6、IL-17、IL-21、IL-22等)促進炎癥的發(fā)生，Treg細胞主要介導外周免疫耐受[27]。Zou等[28]通過病理學檢查、實時聚合酶鏈反應、酶聯(lián)免疫吸附測定、蛋白質印跡分析以及流式細胞術來評估BAI對結腸炎模型中Th17細胞和Treg細胞平衡的影響，結果表明，BAI明顯降低了TNBS誘導的結腸炎嚴重程度，同時還誘導降低了TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ水平和MPO的活性，也明顯下調了Th17的細胞數(shù)量和Th17相關細胞因子(IL-17和IL-6)的水平。劉轉轉等[29]觀察BAI對人口腔角質細胞(HOKs)炎癥反應中IκB激酶α(IκB kinase alpha，IKKα)介導的乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑(Maspin)的調控作用，結果發(fā)現(xiàn)BAI能降低炎性因子表達，下調IKKα，上調MASPIN。也有研究[30]證實了BAI既可以上調Th2細胞作用，釋放大量IL-10，促進免疫耐受的建立；又可以抑制Th1細胞，降低子宮對胚胎的細胞免疫效應。從以上可知，BAI具有免疫抑制和免疫增強的雙向調節(jié)作用，能調節(jié)某些免疫細胞釋放的細胞因子，最終通過調節(jié)促炎因子與抑炎因子之間的平衡來維持機體正常的免疫功能，這也表明了BAI在免疫系統(tǒng)疾病的防治中具有巨大潛力。

6 小結

綜上所述，BAI具有抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛、調節(jié)腸道菌群等多種藥理作用。已有研究指出BAI制成的不同制劑已經(jīng)應用于腦血管疾病[31]、腫瘤[32]、眼疾[33]、肝病[34]中。且BAI是從黃芩中提取出來的黃酮類成分，從安全性和耐藥性角度而言，其優(yōu)于常規(guī)西藥治療。盡管BAI具有多靶點、多層次的藥理活性，但由于BAI脂溶性、水溶性均較差的特性，目前，多數(shù)實驗研究還停留在基礎階段，本品的臨床利用程度仍然處于較低的水平。已有報道指出，在保證藥理活性的基礎上，對BAI進行結構改造可以改善其水溶性，或制備成固體分散劑、納米制劑、脂質體制劑、磷脂復合物等多種劑型能夠增加BAI的口服利用度[35]。因此，如何成熟地應用新技術去優(yōu)化BAI提取工藝，解決BAI水溶性差的問題并提高口服利用度是未來研究亟待解決的問題。因此在下一階段的工作中，需綜合考慮BAI的藥理特性，明確研究方向；同時不斷探索BAI制劑方法，將其制備成更具靶向性的制劑，使其更好地服務臨床。