屈 林，王志斌，龔魚(yú)湄，楊新衛(wèi)

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)的發(fā)明促進(jìn)了心臟外科手術(shù)的發(fā)展。由于體外循環(huán)手術(shù)過(guò)程中心臟與循環(huán)脫離，不可避免地導(dǎo)致了心肌的缺血缺氧。此外，缺血再灌注也可加重組織損傷和器官功能障礙的程度。隨著體外循環(huán)裝置、外科手術(shù)技能等的不斷改進(jìn)，體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)的發(fā)展，病人術(shù)后并發(fā)癥及死亡率大幅度下降。但是，體外循環(huán)介導(dǎo)下的心肌缺血再灌注損傷及相應(yīng)的心肌保護(hù)策略仍然是當(dāng)今心血管外科研究的熱點(diǎn)話題。本研究將對(duì)此領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 體外循環(huán)下心肌損傷基本機(jī)制

除了手術(shù)時(shí)的機(jī)械性損傷，體外循環(huán)與主動(dòng)脈阻斷是體外循環(huán)心肌受損的主要原因[1]。體外循環(huán)時(shí)血液成分暴露于氧合器、硅膠管道等非生理性管道，誘發(fā)系統(tǒng)強(qiáng)烈的級(jí)聯(lián)式炎癥反應(yīng)損傷心肌細(xì)胞；除此之外，當(dāng)心臟停搏、脫離體循環(huán)時(shí)可引起心肌缺血、缺氧，再灌注時(shí)血液重新回到體內(nèi)進(jìn)一步增加了心肌損傷，誘發(fā)心律失常、心肌可逆收縮功能障礙(心肌頓抑)、內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、心肌細(xì)胞死亡等更為嚴(yán)重的心肌缺血后功能障礙[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性心肌損傷的主要發(fā)病機(jī)制為高能磷酸鹽的損耗及細(xì)胞內(nèi)鈣離子紊亂[3]。而缺血再灌注損傷最主要的病理生理機(jī)制是各種誘發(fā)因素引起的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道的開(kāi)放，從而導(dǎo)致線粒體破裂，啟動(dòng)線粒體凋亡程序[1]。因此，在防治體外循環(huán)相關(guān)性心肌損傷時(shí)，需要在減少炎性損傷的同時(shí)，降低心肌缺血再灌注損傷。

2 心肌保護(hù)措施

2.1 降低全身及局部炎癥反應(yīng)

2.1.1 抑肽酶 抑肽酶是從牛肺組織中提取的天然絲氨酸蛋白酶抑制劑，于20世紀(jì)60年代首次用于胰腺炎的治療[4]。由于其可以抑制引起炎癥反應(yīng)的激肽釋放酶，曾被測(cè)試作為體外循環(huán)潛在的抗炎藥物，并證實(shí)可以顯著降低心臟手術(shù)圍術(shù)期的出血，并因其具有減少失血及保護(hù)心臟的作用，多年來(lái)被運(yùn)用于體外循環(huán)心臟手術(shù)中[5-6]，其基本機(jī)制為抑制血管舒緩素和纖溶酶，降低接觸激活的水平和纖維蛋白溶解；抑制補(bǔ)體激活，降低血中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)炎性因子水平，發(fā)揮抗炎作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)，抑肽酶可降低冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)病人心肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白T(TnT)、乳酸脫氫酶水平[8]。然而，近年來(lái)抑肽酶在心臟外科的使用備受爭(zhēng)議。2007年加拿大一項(xiàng)研究抗纖維蛋白溶解藥的血液保護(hù)效果隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，與其他止血?jiǎng)┍容^，抑肽酶具有更好的止血功效，但是使用抑肽酶的病人30 d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)率增加了50%，因此，心臟手術(shù)一度停用抑肽酶[3]。

2.1.2 皮質(zhì)類固醇 皮質(zhì)類固醇運(yùn)用于心外科手術(shù)已有40多年的歷史，其對(duì)體外循環(huán)所致炎癥反應(yīng)的防治效果獲得廣泛認(rèn)可[2]。圍術(shù)期給予皮質(zhì)類固醇，能夠減少補(bǔ)體的激活，而術(shù)中、術(shù)后產(chǎn)生的炎性因子如TNF-α、IL-6降低、白細(xì)胞介素-10(IL-10)升高，使心肌細(xì)胞受到因炎性介質(zhì)所造成的損傷減輕。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中應(yīng)用激素可顯著降低術(shù)后心房纖顫發(fā)生率，改善心臟指數(shù)和肺毛細(xì)血管楔壓[9]。盡管如此，激素的臨床使用效果仍然存在爭(zhēng)議，Toft等[10]研究表明，激素的使用可降低毛細(xì)血管漏和退熱，但是對(duì)術(shù)后輔助通氣時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)室病人的出院率沒(méi)有明顯益處。也有臨床實(shí)驗(yàn)證明，皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用對(duì)疼痛評(píng)分、最大呼氣峰值、止痛劑的用量影響較小，且在術(shù)后應(yīng)用皮質(zhì)類固醇的前8 h有血糖升高[3]。

2.1.3 抗氧化劑 由于體外循環(huán)心臟手術(shù)耗竭了維生素C、維生素E(一種脂溶性連鎖中斷抗氧化劑)等氧自由基清除劑，缺血再灌注過(guò)程中，活化的中性粒細(xì)胞釋放的氧自由基可導(dǎo)致細(xì)胞損傷[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證了外源性的抗過(guò)氧化劑的功效，例如甘露醇、別嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸等均可避免或減弱氧自由基介導(dǎo)的損傷[2]。用超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶，包括自由基清除劑，灌注心臟移植的動(dòng)物模型，取得了良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。用含血停搏液取代晶體停搏液可減弱心肌缺血再灌注損傷，因?yàn)樵诩t細(xì)胞內(nèi)存在氧自由基清除劑[12]。CABG病人術(shù)前單獨(dú)服用維生素E[13]或是與維生素C、別嘌呤醇合用，術(shù)后心肌功能都可得到改善，并可降低圍術(shù)期發(fā)病率[14]。然而，很多臨床試驗(yàn)并沒(méi)有得出使用抗氧化劑的顯著優(yōu)勢(shì)，因此，抗氧化劑并沒(méi)有作為心臟手術(shù)常規(guī)的治療方案[2]。

2.1.4 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑可使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度增高，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子，增強(qiáng)心肌收縮力，最終使心排血量增加；通過(guò)升高血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量舒張周圍血管，從而降低體循環(huán)血管阻力；米力農(nóng)是3型磷酸二酯酶抑制劑，將其運(yùn)用到CABG手術(shù)病人，可減少炎性因子IL-6及白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)水平，增加胃腸灌注，降低內(nèi)毒素產(chǎn)生[2，15-16]。

2.1.5 白細(xì)胞過(guò)濾 體外循環(huán)心臟手術(shù)后，在心臟、肺、腎臟等器官中聚集大量白細(xì)胞和血小板，其與器官功能損傷呈正相關(guān)。白細(xì)胞的激活(尤其是中性粒細(xì)胞)，在體外循環(huán)炎癥反應(yīng)中扮演重要角色。白細(xì)胞過(guò)濾使激活的白細(xì)胞在通過(guò)濾網(wǎng)時(shí)被濾除，減輕或避免全身炎癥反應(yīng)及心臟、肺等器官的再灌注損傷。盡管有許多的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)白細(xì)胞過(guò)濾使多種器官損傷標(biāo)志物有所降低，但是絕大多數(shù)未能得出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善臨床難題的結(jié)論，例如術(shù)后腎功能恢復(fù)、器官移植病人的排異反應(yīng)，術(shù)后機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間等[17-18]。研究證明，對(duì)于術(shù)前肺功能障礙病人使用白細(xì)胞過(guò)濾可取得一定的療效[19-20]。目前，仍沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)證明可以將白細(xì)胞過(guò)濾作為體外循環(huán)心臟手術(shù)常規(guī)的抗炎療法。

2.2 預(yù)防或減輕心肌缺血再灌注損傷

2.2.1 心肌缺血預(yù)處理 缺血預(yù)處理(ischemic pre-conditioning，IPC)即心肌對(duì)一次或反復(fù)幾次短暫缺血再灌注產(chǎn)生的快速適應(yīng)現(xiàn)象，且能提高心肌對(duì)隨后缺血較長(zhǎng)時(shí)間的耐受，是一種內(nèi)源性心肌保護(hù)作用[21]。主要表現(xiàn)為縮小梗死心肌面積，保護(hù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，降低缺血再灌注后心律失常發(fā)生率，對(duì)抗心肌頓抑狀態(tài)[22-23]。目前，IPC對(duì)心肌保護(hù)作用的原理尚未明確，其可能的機(jī)制為：短暫缺血時(shí)心肌內(nèi)產(chǎn)生的兒茶酚胺，通過(guò)激活α-腎上腺素受體活化G蛋白，活化的G蛋白激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，并使PKC由胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到胞膜，在心肌持續(xù)缺血時(shí)，其胞膜上活化狀態(tài)的PKC使5′-核苷酸酶磷酸化，引起鉀離子通道開(kāi)放，動(dòng)作電位時(shí)程縮短，降低心肌ATP能耗，減輕心肌酶的漏出，減少氧自由基的損害，最終降低心肌缺血/再灌注損傷[24-25]。

2.2.2 心肌缺血后處理 缺血后處理(ischemic post-conditioning)即對(duì)缺血心臟實(shí)施供血重建前，給予多次短暫缺血/再灌注處理可以減少心肌缺血再灌注損傷。研究證明，缺血后處理可以縮小心肌梗死面積、減少再灌注引起的心律失常、改善心肌收縮功能等心肌保護(hù)作用[22]。其基本保護(hù)心肌的機(jī)制：①減輕過(guò)氧化損傷。間歇地、緩慢地復(fù)灌可刺激細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶和自由基清除劑的生成，同時(shí)減少局部血流，即是減少再灌注時(shí)生成氧自由基的底物，維持自由基的生成與清除的平衡狀態(tài)[26-27]。②抑制中性粒細(xì)胞活化。中性粒細(xì)胞的活化、黏附、聚集，是心肌缺血-再灌注損傷的關(guān)鍵步驟之一。缺血后損傷可減少氧自由基的堆積，抑制中性粒細(xì)胞的活化[26]。③改善微循環(huán)。微循環(huán)是缺血/再灌注時(shí)最易發(fā)生功能障礙的部位。心肌缺血后通過(guò)緩慢升高冠狀動(dòng)脈內(nèi)灌注壓，改變?cè)俟嘧⒃缙诠跔顒?dòng)脈內(nèi)流體力學(xué)，減弱血流對(duì)血管壁的剪切應(yīng)力，增加血管舒張因子，舒張血管，減少炎性細(xì)胞聚集，減少血管內(nèi)皮和組織的損傷，從而縮小心肌梗死面積[27]。

2.3 停跳液處理

2.3.1 在停跳液中加入底物或藥物 過(guò)去，在停跳液中加入鈣拮抗劑(如維拉帕米、硝苯地平)、氧自由基清除劑(維生素C、維生素E、超氧化物歧化酶等)、甘露醇等可一定程度上減輕心肌缺血/再灌注損傷。近年來(lái)有研究證實(shí)，在停跳液中加入心肌能量代謝底物，如磷酸肌酸、天門冬氨酸等，都能為心臟提供良好的保護(hù)作用[28]。國(guó)內(nèi)的一些學(xué)者嘗試在心臟停搏液中加入中藥成分如人參皂苷、丹參酮、川芎嗪等，對(duì)防治心肌缺血/再灌注損傷起到一定效果[29-31]。

2.3.2 順灌與逆灌相結(jié)合 心臟停搏液的灌注方式主要有經(jīng)主動(dòng)脈根部灌注(即順灌)和經(jīng)冠狀靜脈竇逆灌(即逆灌)兩種。順灌對(duì)于冠狀動(dòng)脈沒(méi)有病變的心內(nèi)手術(shù)來(lái)說(shuō)沒(méi)有影響，當(dāng)冠狀動(dòng)脈有梗阻時(shí)，順灌會(huì)導(dǎo)致停跳液在心肌內(nèi)分布不勻，使梗阻冠狀動(dòng)脈轄區(qū)心肌損傷，而逆灌則可以克服這一缺點(diǎn)，同時(shí)降低心肌內(nèi)部溫度[32]。單純的逆灌可使分布到右室和室間隔的停跳液只有14%，因?yàn)橛倚那坏闹饕﹣?lái)源于靜脈-靜脈、靜脈-心腔交通支[33]。目前，應(yīng)用最多的停跳液灌注方式為順灌與逆灌相結(jié)合。

2.4 超濾 體外循環(huán)心臟手術(shù)會(huì)引起嚴(yán)重的血液稀釋。手術(shù)過(guò)程中心臟停跳液及預(yù)充液的灌注，導(dǎo)致體液增多，加劇了流體轉(zhuǎn)變，引起體外循環(huán)術(shù)后肺、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等的損傷以及凝血功能障礙[2]。超濾的基本原理是利用透析器或血濾器半透膜的滲透壓力梯度除去血液中多余的水分和小分子物質(zhì)，清除體外循環(huán)過(guò)程中釋放的炎性介質(zhì)，例如補(bǔ)體、TNF-α、IL-6、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-8、髓過(guò)氧化物酶。2005年在北美有75%的兒童醫(yī)院將超濾作為心臟手術(shù)的常規(guī)治療方案，然而超濾較少運(yùn)用于成年體外循環(huán)病人[3]。此外，超濾的應(yīng)用也有風(fēng)險(xiǎn)：增加血漿肝素濃度，夾帶的空氣進(jìn)入主動(dòng)脈插管，病人血液暴露于非生理性管道的時(shí)間延長(zhǎng)，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，人為的或系統(tǒng)的誤差等都可能發(fā)生[3]。

2.5 心臟非停跳下心內(nèi)直視手術(shù) 心臟非停跳下心內(nèi)直視手術(shù)是一種新興的、最接近生理狀態(tài)的心肌保護(hù)措施，但對(duì)于需要心室切開(kāi)的手術(shù)操作不適用。常溫或淺低溫下建立體外循環(huán)，維持鼻咽溫度32～34 ℃，僅阻斷上下腔靜脈而不阻斷升主動(dòng)脈，對(duì)于主動(dòng)脈瓣置換或雙瓣置換需要阻斷升主動(dòng)脈，同時(shí)經(jīng)冠狀靜脈竇持續(xù)逆灌，維持冠狀動(dòng)脈氧合血的灌注，不使用心臟停跳液，心包內(nèi)不置冰屑，減慢或停止輔助呼吸，保持心肌有溫度的氧合血灌注，維持心臟緩慢有節(jié)律地空跳。此方案縮短了升溫時(shí)間和體循環(huán)時(shí)間，減輕了缺血/再灌注損傷，避免了心臟傳導(dǎo)束的損傷；淺低溫條件下心臟空跳，一定程度上降低了基礎(chǔ)代謝率；心臟處于高灌注、低負(fù)荷狀態(tài)，有持續(xù)的氧合血供，比較接近人體正常的生理狀態(tài)，避免了缺血/再灌注損傷。由于淺低溫條件下不阻斷升主動(dòng)脈，又要使心臟處于持續(xù)灌注狀態(tài)，這就需要高流量灌注，但是持續(xù)的高流量灌注對(duì)血液有形成分破壞較嚴(yán)重，加劇炎癥反應(yīng)。此外，心臟不停跳使回心血量增多影響術(shù)野暴露及心內(nèi)操作，處理不當(dāng)易引發(fā)氣栓。非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(off-pump coronary artery bypass，OPCAB)與傳統(tǒng)的CABG相比，OPCAB的氧化應(yīng)激水平[34]、細(xì)胞因子釋放[35-36]、補(bǔ)體[37]、噬中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的激活[38]都有明顯降低；過(guò)去十年里的隨機(jī)試驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析顯示OPCAB減少了輸血量、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、住院時(shí)間、住院費(fèi)用[39-41]。基于這些優(yōu)勢(shì)，世界各地都在致力于將OPCAB作為常規(guī)手術(shù)治療方案。

3 小 結(jié)

目前，體外循環(huán)下心臟手術(shù)心肌保護(hù)的策略多種多樣，然而每一種措施都有各自的優(yōu)勢(shì)與缺陷。人體是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，影響病人術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率以及心肌保護(hù)效果的因素很多，例如病人年齡、心理狀態(tài)、術(shù)前心肺功能、病種、術(shù)前合并癥，以及術(shù)者的操作熟練程度、術(shù)式的選擇、醫(yī)院設(shè)備、麻醉管理水平、術(shù)后護(hù)理質(zhì)量等。因此，需要在實(shí)際操作中根據(jù)病人的情況，做足術(shù)前準(zhǔn)備，在醫(yī)院現(xiàn)有設(shè)備條件下，選取適當(dāng)?shù)氖中g(shù)操作方式，聯(lián)合應(yīng)用合理的心肌保護(hù)措施，實(shí)現(xiàn)對(duì)病人傷害最小化的同時(shí)，達(dá)到最佳的臨床治療效果。