梁光堇

（平果市人民醫(yī)院，廣西 百色，531499）

質(zhì)子泵抑制劑主要是對(duì)胃酸分泌產(chǎn)生抑制，尤其是在胃酸分泌后期對(duì)H+/K+轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生抑制作用，以此減少胃酸分泌量。該藥治療的疾病中均與酸分泌相關(guān)，如返流性食管炎、消化性胃潰瘍等，在對(duì)胃部疾病治療中，此藥較其他藥物藥效更佳。艾普拉唑由國(guó)外研制并生產(chǎn)的一種新型質(zhì)子泵抑制劑，根據(jù)對(duì)此藥進(jìn)行分析，檢索文獻(xiàn)報(bào)道并總結(jié)，對(duì)此藥研究報(bào)道主要分為藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)四個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 藥理學(xué)作用

艾普拉唑藥物的用法為口服，具有較高的選擇性，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，最后形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，不可逆抑制H+/K+-ATP 酶，以此減少胃酸分泌量。臨床研究發(fā)現(xiàn)［1］將艾普拉唑藥物應(yīng)用在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，此藥不會(huì)對(duì)小鼠、犬類自主神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及平滑肌功能造成不良影響，藥物作用機(jī)體1～3 mg/kg 時(shí)，可達(dá)到較好效果，且呈劑量依賴性。同時(shí)對(duì)兔胃液H+/K+-ATP酶活性的抑制作用進(jìn)行分析，將奧美拉唑與IY-81149 之間的體外活性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，艾普拉唑與奧美拉唑中的IC50 分別為6× 10－6mmol/L、1× 10－4mmol/L。對(duì)多種胃潰瘍模型的大鼠比較，兩種藥物ED50 值相比發(fā)現(xiàn)，艾普拉唑更小，提示艾普拉唑在抑制胃酸分泌方面效果更好。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［2］對(duì)艾普拉唑與奧美拉唑治療胃食管反流患者的胃酸pH 值進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示，使用10 mg、20 mg 的艾普拉唑較20 mg 的奧美拉唑有較強(qiáng)的抑酸效果，且藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

2 藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)

從藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)角度進(jìn)行分析，艾普拉唑藥物對(duì)酸穩(wěn)定性較差，市場(chǎng)中主要為腸溶片劑。對(duì)健康者口服此藥發(fā)現(xiàn)，藥物濃度峰值在4～5 h，其中Cmax 平均為223.8μg/L，血漿消除半衰期(t1/2)約為7.6 h［3］。中國(guó)健康男性單次口服蘭索拉唑腸溶膠囊(30 mg)后的t1/2 約為2.2 h［4］，孟加拉成年男性單次口服埃索美拉唑腸溶制劑(40 mg)后的t1/2 約為2.8 h［5］，奧美拉唑t1/2 為0.5～1 h［6］，艾普拉唑的t1/2 使藥理作用更加持久。臨床對(duì)艾普拉唑藥物進(jìn)行了研究［7］，此藥在大鼠血漿中的代謝產(chǎn)物，主要有羥化艾普拉唑與艾普拉唑砜，其中艾普拉唑砜是其主要代謝產(chǎn)物。對(duì)人尿中的艾普拉唑產(chǎn)物鑒定顯示，分別為艾普拉唑硫醚、1，2-羥基艾普拉唑硫醚、11，12-二羥基硫醚以及艾普拉唑硫醚A［8］。體外的細(xì)胞色素CYP450 酶孵育實(shí)驗(yàn)表明本研究藥物主要是由CYP3A4/5 介導(dǎo)，砜是主要代謝產(chǎn)物，其中硫醚也是代謝產(chǎn)物，是一種非酶的代謝產(chǎn)物。對(duì)健康者機(jī)體數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，艾普拉唑藥物與CYP3A5 酶活性無(wú)關(guān)，可能是機(jī)體環(huán)境差異較大所致。較多質(zhì)子泵抑制劑通過(guò)CYP450 酶家族的CYP2C19 酶代謝，同時(shí)CYP2C19 具有基因多態(tài)性，從代謝速度角度分析分為慢代謝與快代謝，藥物代謝可受到表型差異的影響，但是本研究藥物代謝與CYP2C19 基因多態(tài)性無(wú)關(guān)，因此在臨床中具有較高的用藥便利性，同時(shí)還可提升藥物安全性。

3 臨床應(yīng)用

臨床研究顯示［9］，十二指腸潰瘍患者采用艾普拉唑與奧美拉唑治療，藥物用量分別為5 mg、20 mg，兩種藥物在不同劑量中的安全性、耐受性等方面無(wú)差異。臨床研究顯示［10］，若兩種藥物藥效相同，其艾普拉唑給藥劑量明顯減少。在對(duì)消化性潰瘍患者治療期間，臨床常采用聯(lián)合用藥，質(zhì)子泵抑制劑與抗生素聯(lián)合應(yīng)用，是治療該疾病的首選用藥方法，此種聯(lián)合用藥方式在國(guó)內(nèi)外均較為常用，療效顯著。山丹縣人民醫(yī)院將艾普拉唑5 mg 與奧美拉唑20 mg 分別聯(lián)合莫西沙星和克拉霉素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者癥狀改善情況及藥效評(píng)估方面無(wú)顯著差異，對(duì)幽門螺桿菌清除方面艾普拉唑藥效更佳。楊東勝［11］將不同濃度艾普拉唑與奧美拉唑藥物分別聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素對(duì)消化性潰瘍患者進(jìn)行治療，其所用濃度分別為5 mg、20 mg。研究結(jié)果顯示，兩種藥物幽門螺桿菌根除率、潰瘍愈合有效率以及臨床療效無(wú)顯著差異，臨床癥狀緩解時(shí)間比較發(fā)現(xiàn)艾普拉唑藥物所用時(shí)間更少。李艷霞等［12］對(duì)不同濃度的艾普拉唑與20 mg 奧索美拉唑三聯(lián)療法治療，其所研究的兩種藥物濃度分別為15 mg、20 mg，結(jié)果顯示，兩種藥物療效無(wú)差異。秦詠梅等［13］對(duì)難治性胃食管反流疾病患者采用艾普拉唑5 mg 與泮托拉唑40 mg 聯(lián)合氯波必利及硫酸鋁治療，結(jié)果顯示所用不同藥物患者總有效率分別為90．6%和83.3%，提示艾普拉唑療效更好。以上不同研究發(fā)現(xiàn)，在采用抑制劑聯(lián)合抗生素藥物聯(lián)合治療期間，不管是單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥，在消化性胃潰瘍患者治療方面，艾普拉唑使用劑量更小，同時(shí)療效顯著。

艾普拉唑與抗血小板治療研究：質(zhì)子泵抑制劑對(duì)于冠心病、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后，采用氯吡格雷治療血小板時(shí)抗血小板作用的影響，是臨床研究的重要內(nèi)容。對(duì)于新質(zhì)子泵抑制劑，臨床對(duì)艾普拉唑也研究較深。孫紹文研究者[14]研究了336例冠心病、PCI 術(shù)后患者，將所有患者分為氯吡格雷(75mg/d)+PPI 組，148 例，其中122 例服艾普拉唑，14 例服泮托拉唑，12 例服艾司奧美拉唑，188 例無(wú)PPI 組，對(duì)比結(jié)果顯示，兩組血小板阻抗改變情況無(wú)差異(P＞0.05)，兩組氯吡格雷抵抗發(fā)生率無(wú)差異(P＞0.05)，泮托拉唑、艾司奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎挚褂绊戄^艾普拉唑稍大，可見(jiàn)使用氯吡格雷抗血小板治療患者服用PPI 標(biāo)準(zhǔn)劑量，在短期內(nèi)對(duì)氯吡格雷的抗血小板作用影響較小。另一項(xiàng)研究顯示[15-16]，艾普拉唑藥物在對(duì)小劑量阿司匹林導(dǎo)致胃黏膜損傷預(yù)防期間具有較高療效。結(jié)果顯示，艾普拉唑組臨床癥狀積分處于降低狀態(tài)，且黏膜損傷程度、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度以及單核細(xì)胞浸潤(rùn)也出現(xiàn)降低，較雷尼替丁組、硫糖鋁組、單阿司匹林組均降低；艾普拉唑組生活質(zhì)量評(píng)分較其他組高，P＜0.05。提示，若患者長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林導(dǎo)致胃黏膜損傷，可使用艾普拉唑藥物對(duì)其有效預(yù)防，臨床效果顯著[17]。

4 不良反應(yīng)

本研究藥物在應(yīng)用期間極易對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生較大不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)主要有頭痛、食欲減退、腹瀉等，輕微癥狀相對(duì)較多，同時(shí)多數(shù)患者伴有血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST)升高，停止用藥后以上癥狀均消失[18]。通過(guò)對(duì)十二指腸患者用藥發(fā)現(xiàn)，艾普拉唑與奧美拉唑的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比分別為14.5%、20.0%。

5 艾普拉唑與其他PPI 的經(jīng)濟(jì)性對(duì)比

臨床在對(duì)十二指腸潰瘍疾病治療期間，艾普拉唑藥物服用時(shí)間為2～4 周，較其他藥物服用時(shí)間相對(duì)較短，如蘭索拉唑、雷貝拉唑。根據(jù)產(chǎn)品療程相比，艾普拉唑治療成本較奧美拉唑、雷貝拉唑藥物低[19]。艾普拉唑在我國(guó)臨床應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，作為國(guó)家一類新藥，臨床證實(shí)該藥物具有較高的安全性與經(jīng)濟(jì)性，同時(shí)半衰期長(zhǎng)、藥效更長(zhǎng)，患者依從性高，臨床效果顯著[20]。

綜上所述，艾普拉唑是一種新型質(zhì)子泵抑制劑，因吡唑環(huán)與苯并咪唑環(huán)中取代基不同，從藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)角度分析較其他質(zhì)子泵抑制劑有所差異。此藥較其他藥物半衰期長(zhǎng)，可達(dá)到持久的藥效。在臨床應(yīng)用期間，艾普拉唑藥物單獨(dú)使用或聯(lián)合使用，其療效均高于奧美拉唑。