鄭一波 徐金亮

紹興市婦幼保健院小兒內(nèi)分泌科，浙江紹興 312000

隨著生活水平的提高，中國兒童的性發(fā)育有普遍提前的趨勢[1]。性早熟（central precocious puberty，CPP）已位列小兒內(nèi)分泌疾病的第2 位，嚴(yán)重威脅兒童的身心健康和身體發(fā)育。調(diào)查結(jié)果顯示，兒童內(nèi)分泌科或性早熟門診患兒中，初次診斷為性早熟的高達(dá)96.59%，其中女童占94%[2]。性早熟是一種兒童內(nèi)分泌疾病，臨床表現(xiàn)為女童8 周歲、男童9 周歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)[3]，其中女童的中樞性性早熟多數(shù)為特發(fā)性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP），是指由于下丘腦–垂體–性腺軸（hypothalamic–pituitary–gonadal axis，HPGA）提前啟動(dòng)而導(dǎo)致兒童的各項(xiàng)生殖器官快速發(fā)育和第二性征展現(xiàn)[4]。女童性早熟會(huì)引起月經(jīng)早潮甚至心理疾病，ICPP 患兒可出現(xiàn)生長速度加快，骨骺提前愈合等癥狀[5]，目前已引起社會(huì)的廣泛關(guān)注。就中醫(yī)辨證而言，有研究發(fā)現(xiàn)青春期發(fā)育提前的女童，以中醫(yī)合并證型居多，其中“陰虛火旺為主證兼肝郁化火”這一證型所占的比例最高[6]。目前臨床應(yīng)用大補(bǔ)陰丸，采用滋陰降火法治療女童特發(fā)性性早熟已經(jīng)近20 年[7,8]，經(jīng)臨床實(shí)踐證實(shí)確切有效。本研究是一項(xiàng)回顧性研究，分別從西醫(yī)和中醫(yī)的角度比較滋陰顆粒劑方和大補(bǔ)陰丸治療女童特發(fā)性性早熟的療效，從而為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021 年1 月至2022 年1 月就診于紹興市婦幼保健院小兒內(nèi)分泌科的特發(fā)性性早熟女童90 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為大補(bǔ)陰丸組（陽性對照組）和滋陰顆粒組（治療組），每組各45 例。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：以《性早熟診療指南（試行）》[9]和《中樞性性早熟診斷與治療共識》[10]為診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)：以《中醫(yī)兒科臨床指南·性早熟（修訂）》[11]和《中醫(yī)診斷學(xué)》[12]制定的陰虛火旺型診斷標(biāo)準(zhǔn)為診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①第二性征提前出現(xiàn)，8 周歲前女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)。②Tanner Ⅱ/Ⅲ期的乳腺結(jié)節(jié)伴有生長加速，B 超下子宮、卵巢容積大于同齡兒童。③骨齡大于實(shí)際年齡1 年。④排除器質(zhì)性病變的女童性早熟。⑤年齡8～10 周歲。⑥未使用過促性腺激素釋放激素類似物治療。⑦符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。⑧監(jiān)護(hù)人知情并同意收集數(shù)據(jù)，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能保證遵醫(yī)囑服用藥物（如住校的孩子）。②器質(zhì)性病變的性早熟，比如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、神經(jīng)纖維瘤等顱腦腫瘤，先天畸形比如脊柱裂、蛛網(wǎng)膜下囊腫引起的性早熟。③有精神疾病史或家屬拒絕者。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)紹興市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批通過（倫理學(xué)審批號：2018035）。

1.2 方法

大補(bǔ)陰丸組予以大補(bǔ)陰丸口服，每次6g，每天2 次，早晚口服，連續(xù)治療6 個(gè)月。滋陰顆粒組予以滋陰顆粒劑方（七貼含知母6g、黃柏6g、熟地黃9g、龜甲9g、茯苓6g、柴胡3g、當(dāng)歸3g、白芍6g，水煎后制成顆粒劑，14 盒）服用方法：每次1 盒，使用50ml 水沖服，每天早晚各1 次，連續(xù)治療6 個(gè)月。同時(shí)囑飲食均衡，避免攝入含有雌激素的食物、藥物，避免使用含雌激素的化妝品、保健品等。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前（0 個(gè)月）、治療后3 個(gè)月和治療后6 個(gè)月時(shí)監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，記錄臨床不良反應(yīng)。

在治療前（0 個(gè)月）、治療后3 個(gè)月和治療后6 個(gè)月時(shí)進(jìn)行調(diào)查，記錄大補(bǔ)陰丸組和滋陰顆粒組女童的身高、體質(zhì)量、乳核指數(shù)、Tanner 分期、骨齡、子宮卵巢B 超數(shù)據(jù)（子宮和卵巢的長、寬、厚）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）和泌乳素（prolactin，PRL）水平；按照中醫(yī)癥候評分（traditional Chinese medicine symtom score，TCMSS），根據(jù)《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[13]，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，選擇以下幾種性早熟常見癥狀來計(jì)算TCMSS，具體如下：潮熱盜汗、乳房發(fā)育、陰道分泌物增多、咽干口燥、大便干結(jié)、喜食油膩、舌紅絳、少苔或無苔，每發(fā)現(xiàn)一個(gè)癥狀記2 分，治療后好轉(zhuǎn)記1 分，無癥狀不記分。然后對每位患兒按照中醫(yī)癥狀模式評分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)，以四分位數(shù)[M（Q1，Q3）]表示，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 治療前后乳核指數(shù)比較

治療后3 個(gè)月和6 個(gè)月，兩組患兒的乳核指數(shù)均比治療前（0 個(gè)月）減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組治療效果相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后乳核指數(shù)比較（ ）

表2 兩組患兒治療前后乳核指數(shù)比較（ ）

注：LMNI.左乳核指數(shù)；RMNI.右乳核指數(shù)；與治療前（0 個(gè)月）大補(bǔ)陰丸組LMNI 比較，*P<0.05；與治療前（0 個(gè)月）大補(bǔ)陰丸組RMNI比較，#P<0.05；與治療前（0 個(gè)月）滋陰顆粒組LMNI 比較，△P<0.05；與治療前（0 個(gè)月）滋陰顆粒組RMNI 比較，▲P<0.05

2.3 治療前后子宮體積、卵巢體積比較

治療前，兩組患者的子宮、卵巢體積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療6 個(gè)月后，兩組的子宮和左側(cè)卵巢體積均較治療前明顯縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；大補(bǔ)陰丸組的右側(cè)卵巢體積較治療前略縮小，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療前后子宮和卵巢體積比較（，cm3）

表3 兩組患兒治療前后子宮和卵巢體積比較（，cm3）

注：UV.子宮體積；ROV.右側(cè)卵巢體積；LOV.左側(cè)卵巢體積；與治療前（0 個(gè)月）大補(bǔ)陰丸組比較，*P<0.05；與治療前（0 個(gè)月）滋陰顆粒組比較，#P<0.05

2.4 治療前后FSH、LH 和E2比較

治療前，兩組的FSH、LH 和E2比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，滋陰顆粒組的FSH、LH 和E2與治療前（0 個(gè)月）相比明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后大補(bǔ)陰丸組的FSH比治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），LH 和E2比治療前略有降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組患兒治療前后FSH、LH 和E2比較[M（Q1，Q3）]

2.5 治療前后中醫(yī)癥候評分比較

治療前（0 個(gè)月）與治療后（3 個(gè)月、6 個(gè)月）兩組中醫(yī)癥候評分比較，治療后兩組的中醫(yī)癥候評分均低于治療前（0 個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組患兒治療前后中醫(yī)癥候評分TCMSS 比較（，分）

表5 兩組患兒治療前后中醫(yī)癥候評分TCMSS 比較（，分）

3 討論

古代中醫(yī)文獻(xiàn)中并沒有性早熟的診斷，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于本病，中醫(yī)和西醫(yī)病名一致。中醫(yī)認(rèn)為性早熟是由于腎陰不足、累及肝陰，導(dǎo)致腎之陰陽失衡、相火偏旺[11]。故中醫(yī)性早熟的主證是陰虛火旺證，通常伴有痰濕壅滯證、肝郁化火證等兼證，單純的陰虛火旺證很少見。大補(bǔ)陰丸是由黃柏、知母、龜板、熟地黃、豬脊髓組成[14]，大補(bǔ)陰丸治療陰虛火旺證[15]，臨床用于治療兒童性早熟已經(jīng)近20 年。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，性早熟是由于HPGA 提前啟動(dòng)、促性腺激素釋放激素（gonadotropin–releasing hormone，GnRH）過早分泌而引起。神經(jīng)肽吻素（kisspeptin，KISS）基因是明確的中樞性性早熟基因[16]。研究發(fā)現(xiàn)，滋陰瀉火類的中藥能夠降低性早熟大鼠KISS 基因的表達(dá)，從而抑制大鼠的性早熟[17,18]。本研究結(jié)果也證明滋陰顆粒劑方對性早熟女童有效。

由于設(shè)計(jì)兒童研究的倫理限制，本次研究未設(shè)置陰性對照組，研究以大補(bǔ)陰丸作為陽性對照組，用滋陰顆粒劑方作為治療組。本研究結(jié)果表明，治療后兩種藥物均可阻止性早熟女童乳腺乳核增大減少中醫(yī)癥候的評分。在子宮容積和卵巢容積方面，滋陰顆粒組略優(yōu)于大補(bǔ)陰丸組。在性激素水平方面，治療后兩組的FSH 均有顯著改變，在LH 和E2方面，滋陰顆粒組略優(yōu)于大補(bǔ)陰丸組。在治療的一段時(shí)間，有一部分指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮原因，可能是因?yàn)镮CPP 在前期進(jìn)展不快，也可能是因?yàn)闆]有陰性對照組，因此組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，在本次觀察中提示大補(bǔ)陰丸組和滋陰顆粒組，對女童特發(fā)性性早熟均有顯著效果，能降低性激素的水平，延緩發(fā)育的時(shí)間，操作方便，依從性強(qiáng)，臨床值得應(yīng)用。